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1、免疫抑制剂和抗肿瘤药物 王志刚 定义 免疫抑制剂是对机体免疫功能有非特异性或特异性抑制的一类药物 免疫抑制剂 细胞毒性 免疫抑制 抗肿瘤药物 20世纪80年代 细胞毒作用明显 对骨髓造血系统有明显的抑制作用 新药物作用谱窄 细胞毒作用明显改善 发展史 免疫抑制剂的分类 细胞周期分类法 KIM分类法 细胞周期分类法 DNA合成前期 DNA合成期 DNA合成后期 有丝分裂期 细胞周期非特异性药 MTX 6 MP 硫唑嘌呤 羟基脲 阿糖胞苷等 生物碱类 量效曲线 细胞数 剂量 100 10 1 0 1 0 01 周期非特异性药物对骨髓干细胞的杀伤 周期特异性药物对骨髓干细胞的杀伤 周期非特异性药物对
2、淋巴瘤细胞杀伤 周期特异性药物对淋巴瘤细胞杀伤 高选择性 低选择性 细胞增殖抑制剂 淋巴细胞抑制剂 烷化剂 代谢拮抗剂 抗生素类 丝裂霉素等 生物碱类 长春新碱等 皮质类固醇 生物免疫抑制剂 ATG ALG 环孢素A 他克莫司 Bredinin 雷公藤 环磷酰胺 氮芥 嘌呤类似物 6 mp 硫唑嘌呤 嘧啶类似物 5 FU 阿糖胞苷 叶酸拮抗物质 甲氨蝶呤 Kim分类法 Kim分类法 微生物酵解类 作用机制 影响DNA RNA及蛋白质生物合成 影响复制 转录和翻译 影响纺锤丝的形成 影响细胞内信号转导机制 影响DNA RNA及蛋白质生物合成 DNA RNA前体物质合成酶系 选择性差 对正常细胞也
3、有影响 对肿瘤细胞有较高的选择性 影响DNA RNA及蛋白质生物合成 影响复制 转录和翻译 影响纺锤丝的形成 影响细胞内信号转导机制 作用机制 影响复制 转录和翻译 DNA发生交联 影响复制 放射线 类放射药物 影响DNA RNA及蛋白质生物合成 影响复制 转录和翻译 影响纺锤丝的形成 影响细胞内信号转导机制 作用机制 影响纺锤丝的形成 生物碱类药物可以影响微管系统 形成复合物和结晶 使纺锤丝中断或消失 细胞分裂停留在有丝分裂中期 纺锤丝 作用机制 影响DNA RNA及蛋白质生物合成 影响复制 转录和翻译 影响纺锤丝的形成 影响细胞内信号转导机制 其它 IP3 钙通道 Ca2 Ca2 环孢素A
4、 他可莫司 IL 2 3 4 INF GM CSF等转录依靠钙离子 T淋巴细胞 影响细胞信号转导机制 作用机制 影响DNA RNA及蛋白质生物合成 影响复制 转录和翻译 影响纺锤丝的形成 影响细胞内信号转导机制 其它 糖皮质激素作用于淋巴结生发中心 破坏淋巴组织 生物学免疫抑制剂 其它机制 特异性免疫应答 非特异免疫应答 淋巴细胞前体产生抑制 下调细胞免疫 抑制细胞因子 免疫抑制剂共同的毒副作用 感染 骨髓移植 肿瘤 消化道副作用 肝肾毒性 大剂量激素与其他免疫抑制剂的应用 常导致二重感染 是主观意愿和非主观意愿免疫抑制病人死亡的主要原因 全身性霉菌感染是患者死亡的主要原因 CsA和FK506
5、无此副作用 免疫监视 DNA合成异常 免疫力下降 病毒感染 CsA和FK506较显著 免疫抑制剂在皮肤科的应用 烷化剂 环磷酰胺 肝脏 微粒体酶 醛磷酰胺 肿瘤细胞 磷酰胺氮芥 作用强大而持久 生长周期长 受影响更大 B细胞 自身免疫疾病 血管炎 使用方法每日1 3mg kg2 3次口服或100 200mg每日或隔日静滴 不良反应骨髓移植 消化道反应 肝功能损害等 特有的 化学性膀胱炎 环磷酰胺 丙烯醛 肾脏 膀胱 多饮水或同时给美司纳 使用方法和毒副作用 环磷酰胺常用于对其它治疗方法抵抗的及危及生命的皮肤病 包括系统性坏死性血管炎 重型系统性红斑狼疮和大疱类疾病 坏疽性脓皮病 静脉冲击因能有
6、效地治疗狼疮肾而较常使用 CompanyLogo 其它烷化剂 氮芥局部刺激作用显著 不能口服或注射使用皮肤科用其0 02 0 05 的水溶液或酒精溶液湿敷治疗皮肤淋巴瘤和银屑病 淋巴瘤早期效果较好其它药物如苯丁酸氮芥 卡莫司汀临床不太常用 主要和其他药物联合应用治疗恶黑和淋巴瘤 代谢拮抗药物 硫唑嘌呤 硫唑嘌呤 巯嘌呤 体内 次黄嘌呤核苷合成减少 DNA RNA合成减少 淋巴细胞增殖受抑制 阻止致敏淋巴细胞向免疫母细胞转化 硫代次黄嘌呤核苷酸 磷酸核苷 代谢拮抗药 硫唑嘌呤 对T细胞作用强于环磷酰胺 毒副作用轻 安全系数大 应用范围广 皮肤科主要用于SLE 皮肌炎 疱病 关节病性银屑病 异位性
7、皮炎 每日1 3mg kg2 3次口服 痛风患者使用时应减量 别嘌呤醇 嘌呤的分解代谢 25 代谢拮抗剂 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤 叶酸 二氢叶酸还原酶 二氢叶酸 四氢叶酸 5 10甲撑四氢叶酸 脱氧胸苷酸 dTMP DNA 代谢拮抗剂 甲氨蝶呤 口服2 5mg d 7 14天为一疗程或静脉注射15 20mg 每周一次Weinstein提出治疗银屑病每周2 5 7mg 12h一次 分三次连服 可减少副作用 皮肤科应用广 各型银屑病 疱病 结缔组织病 淋巴瘤 血管炎等 毒副作用较多 甲酰四氢叶酸 大剂量MTX 减少毒性 进入S期 Weinstein疗法的机理 36小时 细胞周期 银屑病37 5h正常4
8、57h 代谢拮抗剂 其它 5 FU 多用5 10 软膏外涂治疗疣类疾患和皮肤癌等 阿糖胞苷主要用于治疗播散性单纯疱疹 泛发性带状疱疹 水痘病毒感染 巨细胞病毒感染等 1 3mg kg 静滴 7 14天为一疗程 抗癌抗生素类 此类药物多与嵌入到DNA中 与碱基或磷酸根结合 抑制转录 常用抗癌抗生素 更生霉素 长春新碱Kaposi肉瘤 博来霉素Kaposi肉瘤 蕈样肉芽肿 甲砜霉素 治疗脓疱性银屑病见效快 疗效好 副作用少 是首选药之一0 5 1g 3 4次 日 30 淋巴细胞抑制剂 环孢素A 优点 缺点 无骨髓毒 作用迅速 选择性高 产生感染及肿瘤危险性小 价格昂贵 易复发 肾毒性和神经毒性长期
9、用药安全性未定 作为较新的免疫抑制剂 IP3 钙通道 Ca2 Ca2 环孢素A IL 2 3 4 INF GM CSF等转录 T淋巴细胞 淋巴细胞抑制剂 环孢素A 抑制核酸前体的掺入和RNA的合成及IL 2的释放 NFAT NFAT是T细胞活化核因子 亲环素 淋巴细胞抑制剂 环孢素A 皮肤科主要用于治疗各种难治的斑块型银屑病 红皮病型 关节病 脓疱型银屑病 对其它疾病Ho等根据疗效不同分为四类 疗效好 坏疽性脓皮病 白塞病 扁平苔藓 脱发 异位性皮炎 SLE 皮肌炎 硬皮病 鱼鳞病 皮肤T淋巴瘤 毛发红糠疹 1 银屑病 一般每日3 5mg kg 6 12周为一疗程 共2 3疗程 用法 2 天疱
10、疮和类天疱疮 用于激素和MTX无效者 多主张小剂量激素 泼尼松30 40mg d 加CsA3 5mg kg d 但Ioannktes的临床实验认为CsA对天疱疮无效 徒增其副作用 单用CsA对天疱疮无效 淋巴细胞抑制剂 环孢素A 3 分子量大 1202d 外用效果不佳 他克莫司是真菌的代谢药物 其结构与大环内脂类抗生素相似 免疫抑制机制与环孢菌素A类似但作用更强 它在比环孢素A低10 100倍的浓度下即具有相同作用 分子量822D 可供外用 淋巴细胞抑制剂 他克莫司 IP3 钙通道 Ca2 Ca2 他可莫司 T淋巴细胞 淋巴细胞抑制剂 他克莫司 FK506结合蛋白 FKBP NFAT NFAT
11、是T细胞活化核因子 IL 2 3 4 INF GM CSF等转录 抑制IgE介导的变态反应 抑制肥大细胞脱颗粒 间接地抑制的KC增殖和炎症反应 CompanyLogo AD 0 3 软膏或霜剂 1 2次 d 2 银屑病 0 3 软膏相当于0 05 氯倍他索 Touw等用口服3 5mg kg d 8 12周PASI指数明显下降 3 激素皮炎 Goldman外用0 075 软膏 4周痊愈 4 其他 变应性接触皮炎 坏疽性脓皮病 天疱疮 类天 湿疹 红班狼疮等 副作用 外用无副作用 内服类似CsA 但小得多 淋巴细胞抑制剂 他克莫司 雷公藤 主要化学成分 生物碱 二萜 三萜 甙类及酯类 临床使用的雷
12、公腾制剂多为矛科雷公腾属植物根提取物 有水煎剂 片剂 酊剂及注射剂 片剂 优力藤 多甙 水浸氯仿层析25g生药得1mg多甙 效果好 毒副作用轻 主要毒性成分 雷公藤多甙的免疫抑制作用表现在抑制巨噬细胞 T细胞功能 抑制迟发性变态反应 抑制IL 1等细胞因子的释放 分裂原或抗原刺激后的T淋巴细胞的增殖 该药可同时使体液免疫呈多克隆抑制 临床观察表明服用该药后患者外周血IgG IgM水平下降 抗核抗体 类风湿因子等滴度下降 补体水平上升 雷公腾 T B 雷公腾作用机制 浆 39 雷公藤的作用范围 作用范围 大疱性疾病 皮肤血管炎 银屑病 60 80mg 3次 结缔组织病 新型的免疫抑制剂 一 一
13、磷酸二酯酶 PDE 抑制剂1 药理作用 抑制cAMP的水解 阻止角质形成细胞 KC 过度增生 抑制Th2细胞分泌IL 4 5 6 10 抑制B细胞产生IgE 2 药物 1 Ro30 1724软膏或霜剂 相当于1 氢考霜剂0 5 CP80633霜 Pipeline治疗银屑病 3 适应症 异位皮炎 银屑病 变应性接触皮炎 湿疹等 二 囊霉素衍生物 新型的免疫抑制剂 二 CsA FK506 前述 匹美克莫司 西洛莫司 SDZ281 240 ABT 281 L 732531等正在临床试验中 新型免疫抑制剂 二 匹美克莫司 爱立得Elide pimecrolimus ASM981 SDZASM981 囊
14、霉素衍生物 大环内酰胺类 药理作用 主要作用于T细胞 与T细胞内的亲免素及FK结合蛋白 12 FKBP 12 结合 形成亲免素 爱立得复合体和FKBP 12 爱立得复合体 该两种复合体抑制钙调磷酸酶 使核内的NFAT抑制 细胞因子不能表达 无系统抑制副作用 新型免疫抑制剂 二 适应症 1 银屑病外用 1 爱立得疗效与0 05 氯倍他索相等 内服 Rappersberger等报告 内服30mgbid 4W后 PASI下降75 2 AD 1 软膏 霜 bid 3W 6W 3 其他 接触性皮炎 湿疹 皮肤血管炎 天疱疮 类天等 西洛莫司 sirolimus rapamycin 雷帕霉素 是第三代子囊
15、霉素 抑制T细胞增殖和S6激酶的活性 其霜剂在封包下可用于治疗异位皮炎 银屑病等 有人内服西洛莫司3mg M2 d加小剂量环孢素1 25mg kg d治疗斑块状银屑病 疗效与5mg kg dCsA相同 但副作用减轻 不引起肾毒性和高血压 新型免疫抑制剂 二 SDZ281 240 其药理作用同他克莫司 0 1 霜剂与0 05 氯倍他索治疗斑块状银屑病对比 10天后评价 疗效相等 但无后者皮肤萎缩和毛细血管扩张的副作用 新型免疫抑制剂 二 三 爱若华 arava leflunomide来氟米特 系新型异恶唑类免疫抑制剂 药理作用 1 通过抑制二氢乳清酸合成酶 DHODH 阻断嘧啶核甘酸的从头合成
16、从而抑制活化T细胞DNA和RNA的合成 2 通过抑制某些酶 使细胞不能进入M期 而停留在G1期 使细胞增殖周期延缓 3 通过抑制T细胞活化核因子 NFAT 而抑制Il 2 IFN r等细胞因子的释放 4 抑制炎症处粘附分子ICAM 1和ECAM 1的表达 降低炎症反应 5 通过抑制酯多糖刺激而活化的B细胞活性 抑制IgE IgM IgG1的合成 6 抑制N0的生成 新型免疫抑制剂 三 适应症 Nousari应用20mg d加小剂量泼尼松治疗大疱性类天 三月后停用泼尼松未再复发 Gross对11例Wegener肉芽肿给以20mg d 其后渐增至30 40mg d 6个月后所有患者均明显好转 抗中性粒细胞胞浆抗体明显下降 未见严重副作用 Remer用于治疗14例SLE 初为100mg d 3天后20mg d 同时合并小剂量常规治疗 激素 2 3月后 10 14症状改善 9 10病情活动指数下降 2例停用激素未复发 虽未见明显副作用 但作者提醒应密切观察 有学者推测可用于银屑病 但有关文献尚少 新型免疫抑制剂 三 四 霉酚酸酯 mycophenolatemofelil MMF Cellcep
