TKI在治疗脑转移中的应用

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1、 TKI在NSCLC脑转移中的应用 主 要 内 容 2019 2 92 NSCLC脑转脑转 移流行病学和治疗疗概况 TKI对对NSCLC脑转脑转 移有效的理论论基 础础 TKI在NSCLC脑转脑转 移的临临床应应用研 究 NSCLC脑转移背景及治疗现状 l首诊的NSCLC患者中约10 伴有脑 转移 l所有NSCLC患者中40 50 的患者在 整个病程中的某个阶段会出现脑转移 l肺腺癌患者易出现脑转移 2019 2 93 Sorensen JB et al J Clin Oncol 2019 6 1474 1480 Rodrigus P et al Lung Cancer 2019 32 129

2、 136 NSCLC脑转移的治疗方法 l全脑放疗 WBRT 标准治疗 l立体定向放射外科 SRS 如 刀 X刀等 l外科手术 l化疗 l分子靶向治疗 曾银朵 等 国际肿瘤学杂志 2019 2019 2 94 NSCLC脑转移背景及治疗现状 l多数化疗药物难以透过血脑屏障 疗效有限 lWBRT 激素治疗是脑转移的主要治疗措施 l手术 立体定向放射治疗限于孤立 可数病灶 l对于颅内多发病灶缺乏规范治疗 l患者总体预后未得到明显改善 2019 2 95 NSCLC脑转移背景及治疗现状 l最佳支持治疗 中位生存期 1个月 l单纯激素及姑息治疗 中位生存期 2个月 l全脑放疗 激素 中位生存期 3 6月

3、 l放化疗联合 中位生存期 12个月 Kelly K Lung Cancer 2019 20 85 91 Horton J Ther Nucl Med 1971 111 334 6 Posner JB Semin Oncol 1977 4 81 91 2019 2 96 主 要 内 容 2019 2 97 NSCLC脑转脑转 移流行病学和治疗疗概况 TKI对对NSCLC脑转脑转 移有效的理论论基础础 TKI在NSCLC脑转脑转 移的临临床应应用研 究 星形胶质细胞周细胞 内皮细胞 基底膜 p 血脑屏障的组成 第一层 脑毛细血管的内皮细胞 间的连接为紧 密连接 第二层 脑毛细血管的内皮细胞 外有

4、连续 的基底膜 第三层 脑毛细血管壁外表面积 的85 被星形胶质细 胞的终足所 包围 p 脑血管障壁几乎不让所有的物 质通过 除了氧气 二氧化碳 和血糖 p 大部分的药物和蛋白质由于分 子结构过大 一般无法通过 Steeg PS et al Nat Rev Cancer 2019 May 11 5 352 63 2019 2 98 血脑屏障 blood brain barrier BBB 绝绝大部分的化疗药疗药 物在脑脑脊液中皆 不能达到有效的药药物浓浓度 全身性的化疗对疗对 于 NSCLC 的脑转脑转 移灶无效 即使脑转脑转 移灶周围围的血脑脑屏障已受 破坏 病变变内的化疗药疗药 物浓浓度依

5、然 很低 可能与肿肿瘤细细胞可通过过外 流泵泵将化疗药疗药 物泵泵出有关 Me CCNU 司莫斯汀 替莫唑唑胺脂 溶性好 可以一定程度透过过血脑脑屏障 对对中枢神经经系统统原发发性 恶恶性肿肿瘤 如脑脑胶质质瘤 有效 对对 NSCLC 疗疗 效欠佳 多数化疗药物对脑转移灶效果不佳 2019 2 99 Erlotinib Gefitinib O O O O NH N N CI F N O NH N O O NH O O N MW 429 2 MW 446 9 TKI 分子结构 特罗凯 易瑞易瑞沙沙 2019 2 910 TKI 作为小分子的靶向治疗药物 脂溶性好 能一定比例 透过血脑屏障 对于N

6、SCLC原发灶 转移灶都有治疗作用 TKI 在脑脊液中的浓度 2019 2 911 厄洛替尼单药单药 治疗疗后血药浓药浓 度 脑脑脊液药药物浓浓度 Yosuke Togashi et al Cancer Chemother Pharmacol 2019 68 1089 1092 p 厄洛替尼穿过过血脑脑屏障的比例 特罗凯罗凯 的脑脑脊液浓浓度 血药浓药浓 度 p 在本研究的9个患者中 这这个透过过比例是4 5 1 5 2019 2 912 厄洛替尼 脑脊液浓度 血药浓度 7 OSI 420 脑脊液浓度 血药浓度 9 Aleberto B et al Clin Cancer Res 2019 1

7、3 1511 1515 另一个研究同样样也证实证实 厄洛替尼及其活性代 谢产谢产 物 OSI 420 透过过血脑脑屏障的比例比较较 高 2019 2 913 CCSF Cserum 6 3 6 1 Mean Concentration ng ml Serum 491 8 184 2 CSF6 2 4 6 吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度 Wang M et al J Clin Oncol 29 2019 abstr7608 CCSF Cserum 1 3 0 7 2019 2 914 Gefitinib在 NSCLC患者CSF中的浓度 吉非替尼的两篇报报道 都证实证实 它的透过

8、过血脑脑屏障的比例约约 1 Tohoku J Exp Med 2019 214 359 363 J Clin Oncol 2019 Sep 20 24 27 4517 20 2019 2 915 2019年ASCO 北京协协和医院的专专家又发发表了一篇吉非替尼在脑脑脊液和血液 中浓浓度的研究 得出的吉非替尼透过过血脑脑屏障的比例为为1 30 0 7 Wang M et al J Clin Oncol 29 2019 abstract 7608 2019 2 916 l厄洛替尼的血药浓度高于吉非替尼 l厄洛替尼在NSCLC脑转移治疗中优 于吉非替尼 2019 2 917 cLogP 3 30cL

9、ogP 3 87 Erlotinib Gefitinib O O O O NH N N CI F N O NH N O O NH O O N MW 429 2 MW 446 9 易瑞沙之亲脂性约比特罗凯高三倍 易瑞易瑞沙沙较较较较易被代易被代谢谢谢谢 由胆汁排出 易与蛋白 由胆汁排出 易与蛋白质质质质 结结结结合 血合 血浆浆浆浆中中药药药药物物浓浓浓浓度度较较较较低 低 特罗凯 易瑞易瑞沙沙 2019 2 918 易瑞沙 在人体肿瘤中的渗透能力更强 易瑞沙的浓度 nM 68倍 易瑞沙在肿瘤组织中的浓度是血浆中的70倍 Haura E et al J Thorac Oncol 2019 5 1

10、806 14 2019 2 919 Petty et al 2019 Clinical Cancer Research 厄罗替尼血浆和肿瘤组织浓度及效应 case组织类型病理缓解Cyclin D1 治疗前 Cyclin D1 治疗后 血浆峰浓度 M 肿瘤组织浓 度 M 1NANo2 2 6 50 3 2NANo2 2 3 91 7 3肺腺癌Yes3 1 9 74 1 4喉鳞癌Yes2 1 3 04 8 均值5 22 9 肿瘤组织浓度 血药浓度 0 63 NSCLC 喉癌 n 3 1 厄罗替尼 150mg 天 9天 取组织标本 FDA Approval Summary 厄洛替尼血浆浓度 肿瘤组织

11、中的浓度 2019 2 920 药物代谢动力学 2019 2 921 OSI 420 代谢产物 厄洛替尼 BBB上的 PgP 吉非替尼 激活 抑制 T Shukuya et al Lung Cancer 74 2019 457 461 Kim ST et al Lung Cancer 2019 Jan 75 1 82 8 前瞻性 随机 开放 II期研究 三星医学中心 2019年8月 2019年10月 随机分组 吉非替尼 250mg d 每4周 厄洛替尼 150mg d 每4周 直到疾病进进展 或出现现不可耐受 的毒性 4周 8周 3项项中至少2项项 腺癌 女性 不吸烟 或 EGFR突变变 重新

12、评估 重新评估 前瞻性临床试验 吉非替尼 vs 厄洛替尼 2019 2 922 23 吉非替尼和厄洛替尼疗效相似 吉非替尼 最适生物学剂量 厄洛替尼 最大耐受剂量 吉非替尼的不良反应 皮疹 黏膜 炎等 比厄洛替尼轻 2019 2 9 结 论 lTKI能一定比例透过血脑屏障 治疗 NSCLC脑转移具有一定的理论基础 l无论吉非替尼还是厄洛替尼透过血脑 屏障的比例都较低 l二者在药代动力学方面的差异不能代 表疗效的差异 2019 2 924 主 要 内 容 2019 2 925 NSCLC脑转脑转 移流行病学和治疗疗概况 TKI对对NSCLC脑转脑转 移有效的理论论基 础础 TKI在NSCLC脑转

13、脑转 移的临临床应应用研 究 studydrugspatientsresultsstates Hotta K et al 2019 gefitinib 250mg d N 57 14 57伴BM 颅内RR 43 CR 1 14 PR 5 14 颅外RR 50 mOS 9 1月 回顾性研究 Chiu CH et al 2019 gefitinib 250mg d 21 76伴BM 11例为一线治疗 10例为二线治疗 颅内RR 50 DCR 90 5 mPFS 5月 mOS 9 9月 前瞻II期研究 Kim JE et al 2009 gefitinib 250mg d or erlotinib

14、150mg d N 23 肺腺癌无症状BM 之前未接受化疗和 WBRT 颅内RR 73 9 全身RR 69 6 mPFS 7 1月 mOS 18 8月 前瞻II期研究 Hotta K et al Lung Cancer 2019 46 2 255 61 Chiu CH et al Lung Cancer 2019 47 129 38 Kim JE et al Lung Cancer 2009 65 3 351 4 TKI在NSCLC脑转移中的应用 2019 2 926 K Kim 2019 ASCO Abstract 7606 结论 EGFR TKI 对于有EGFR突变的NSCLC脑转移患者是

15、有效 的 TKIs治疗EGFR基因突变脑转移 腺癌 EGFR 突变 确诊的未经 任何治疗脑转移病灶 n 23 17名患者TKIs为二线治 疗 易瑞沙250mg n 17 或 特 罗凯150mg n 6 RR 70 0 PFS 6 6月 OS 19 8月 2019 2 927 吉非替尼治疗4例脑转移病例 A l病例描述 性别 2男2女 类型 2腺癌 1鳞癌 1BAC 吉非替尼治疗结果 u3个月后4例患者全部PR u分析时2例PD停药 8和15个月后 另2例 腺癌 持续用药 u吉非替尼耐受性良好 Cappuzzo F et al BJC 20192019 2 928 吉非替尼治疗14例脑转移 A

16、Baseline n 57 GenderMale67 Female33 HistologyAde Median duration 7 7 M DCR 75 Disease related symptom improvement rate 32 6 MST Not Reached Multivariate analysis 70 and Brain Metastases more sensitive to Gefitinib p 0 01 p 0 05 Brain Metastases population n 14 CR 7 1 PR 35 7 Median duration of RR 8 M DCR 100 Extracranial tumors Response 50 Multivariate analysis Hotta K et al 2019 2019 2 929 吉非替尼治疗57例脑转移 B All population n 57 lPR 33 3 lMedian duration 8 7 M lDCR 63 3 lPFS 5 0 M lMST 9 9 M lNo sta