《10神经营养因子》由会员分享，可在线阅读，更多相关《10神经营养因子（45页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、10 神经营养因子 G Yu 01 14 2019 第一节总论 1 细胞因子 cytokine 细胞内存在分泌的 生物活性大分子 大多数为多肽 2 表达 防卫 刺激 3 种类 50 4 功能 神经 免役 血液系统调控 5 与靶细胞结合方式 a 受体结合 ex 白细胞介素 b 可溶性受体结合 c 与携带蛋白结合 ex 2巨球蛋 白 IL 1 IL 6 d 与细胞外基质结合 图 10 1 一 神经营养因子的种类 neurotrophic factor NTF 二 细胞因子的功能特点 1 多功能性 一种因子 不同靶细胞 相似 不同效应 ex IL 6 免疫 应答 造血 2 协同功能 ex IL 6
2、与 PDGF DGNF FGF 共同促进神经再生 3 自分泌 旁分泌 autocrine paracrine 表 10 2 第二节 神经因子各论 一般介绍 1972年发现 构成一个家族 1 NGF 基因 a 发现 依据小鼠 NGF的aa 探针 cDNA 人类cDNA b 组成 45 kb 6 exon 5 intron cDNA1029 bp 图 10 2 2 NGF氨基酸序列 a 高度同源 鼠 人 b 抗原不同 决定簇不同 无免疫交叉 反应 c 基因产物 具有糖基化位点 产物 前体 187起点 的70 aa信号肽 B产物 2 7 kD前体 121起点的信 号肽 3 NGF的基因工程 a 原核
3、细胞表达 无进展 二硫腱错接 肽键折叠 b 真核细胞表达 15 40 g l 4 hGNF受体 hGNF 以及基因 高 低亲和 受体两类 a 结构 25 kb 6 exon b 28 aa 信号肽 c 膜外区 C末端 前 exon 160 aa 构成40 aa的4个重复结构 保守结构为6 半胱氨酸 富含苏 丝氨酸序列 d 膜区 exon 22 aa e 胞浆区 5 6 exon 155 aa 5 生长因子受体 hNGFR 的表达 A 方法 编码hNGFR 导入成纤维细 胞 表达低亲和力受体 B NGFR缺失PC12细胞系 两类受体表 达 C 推测 同源一类基因 D 过程 NGFA NGFR 复
4、合物进入 细胞 溶酶体降解NGF 再循环 效应 图 10 3 6 NGF的生物学效应 A 效应细胞 表达NGF受体 生物学 效应细胞 B 周围 交感神经元 嗜铬细胞 感觉 神经的背根细胞三叉半月节 C 中枢 胆碱神经原 D 功能 神经原存活 7 NGF在发育和成年期的变化 A 发育期 发育逐渐增加 出生下降 恒定至成年 B 功能 a 诱导神经原定向生长 b 控制数量 c 刺激胞体 树突发育 d 影响密度 e 促进分化 成年 下降但依赖 8 NGF与疾病 A 切断胆碱纤维 神经原死亡 B 注射NGF 恢复 C NGF与老年痴呆 发挥治疗效应 二 白细胞介素6 interleukin 6 IL 6
5、 简介 1 生成细胞 淋巴 非淋巴细胞 2 多肽 3 免疫应答 造血 神经生长分 化 4 家族成员 a 睫状体神经营养因子 ciliary neurotrophic factor CNTF b 白血病抑制因子 leukemia inhibitor factor LIF c 抑癌因子 oncostatin d 心肌营养因子1 cardiotrophin 1 CT 1 e 促生长活性因子 growth promoting activity GPA f IL 6 IL 11 5 家族特征 a 20 23 kD b 30 aa同源 c 共同具有相似3级结构 反平行 螺旋组成 d 多功能性 一 IL 6
6、的基因结构 A 5kb B 5 exon 4 intron C 定位 7 p 21 D cDNA 1 1kb E 受体分类 高 低亲和力 468aa 二 IL 6信号传导 1 配体 受体 gp130形成二聚体 JAK家族落氨酸激酶 激活 激活信 号蛋白和转录因子 signal transducers and activators of transcription STAT 细胞核 2 图 10 7 图 10 7 三 IL 6在神经系统中的来源 合成信号与功能 1 信号来源 1 周围神经系统 神经原 星型细 胞 小胶质细胞 2 中枢 皮层 海马 2 调节IL 6生物合成的信号 1 IL 1 TN
7、F 2 IL 1 TNF IFN histaming 刺激星型细胞生成IL 6 3 病毒等病原体刺激生成 3 IL 6在神经系统功能 1 存活 2 保护神经 3 诱导分化 4 增强Ca2 反应 5 调节递质合成 6 星型细胞增殖 等 7 关于IL 6的双向调节 IL 6 神经原 逐级放大 保护 或产生神经毒 图 10 8 第三节 神经营养因子与疾病 一 细胞因子与细胞再生 保护神经原存活 再生后与靶细胞的定向 联系 损伤下游的营养 1 影响存活因素 类型 年龄 距离 2 损伤后N元死亡原因 营养缺乏 营养因子 二 神经营养因子与受体 一 神经营养因子家族 1 神经营养因子家族 1 家族 NGF
8、 BDNF NT 3 NT 4 5 2 受体 硌氨酸激酶受体 3 机理 损伤后上调 2 生物活性 1 NGF 受体 阻止切断感觉神经死亡 2 BDNF NT 3 NT 4 5 受体 胚胎 初生运动神经原存活 3 保护成年神经原活力 二 神经生成素细胞因子 1 成员 a 睫状体神经营养因子 ciliary neurotrophic factor CNTF b 白血病抑制因子 leukemia inhibitor factor LIF c 抑癌因子 oncostatin d IL 6 e 颗粒细胞集落刺激因子 GCSF 2 功能 a 通用受体与信号传导 JAK STAT b CNTF 1 研究显示
9、促进鸡胚胎睫状体神经节 胆碱能纤维存活 2 使切断后的神经的神经原死亡 3 受体缺失 运动神经原死亡 4 近年发现 注射CNTF到侧脑室 阻止海马神经原死亡 该传导 束胆碱与GABA保护神经原 5 提示 CNTF用于老年性痴呆 侧 索硬化症治疗 c IL 6 1 应激蛋白 损伤数小时增高 2 促进切断神经原存活 3 促进造血细胞在神经原浸润 释放IL 6 IL 1 触发损伤神经原基因表达 4 淋巴细胞产生的干扰素IFN TNF IL 6 三 老年性痴呆 Alzheimer s disease AD 一 临床 1 智力 记忆力 定向力 2 情感 多疑 失常 3 CT 脑室 回沟 脑萎缩 一 病理
10、改变 1 萎缩 额 顶 颞 脑室扩张 2 微结构 老年班 淀粉样变 空泡 3 分子生物学 1 14q24 3 产物不明 2 apoE4与早期发病有关 3 淀粉样前体蛋白突变 21q12 3 q22 05 三 分子生物学变化 1 神经纤维缠结 1 结构 细胞骨架形成双螺旋结构 2 成分 微管蛋白 PHF tau蛋白 3 tau特点 a 31aa重复序列 脯 甘 甘 甘 b 定位 17q21 c 磷蛋白 AD中表现为过度磷酸化 微 管结构不良 N变性 d 糖基化修饰 微管结构不良 N变性 2 老年班与淀粉蛋白沉淀 1 淀粉蛋白沉淀 溶酶体致密体 异常PHF 双螺旋微丝 2 编码淀粉样前体蛋白 AP
11、P 基因 21q11 2q22 q长臂 18 exon 17 intron 700aa 4kD 3 表达 APP695 神经原 APP751 770 胶质细胞 4 KPI APP751 770为含kunitz蛋白酶抑制剂 共同的序列 5 AD患者 APP与KPI含量增高 6 新发现蛋白 APLP 1 淀粉样前体蛋白 1 与AP同源 染色体19 7 表达调控 a IL 1 调控APP b TGF 1 IL 2 IL 3 IL 6 GM CSF 增强APP表达 c 结论 细胞因子参与AD病理过程 3 载脂蛋白E基因 apoE gene 1 定位 染色体19 3597bp 4 exon 3 intron 2 mRNA 1169 核苷酸 299aa 34 kD 蛋白 3 异构体 E2 3 4 不同等位基因产物 差别 112与158 氨基酸 4 人群中的表现型 E4 4 E3 3 E2 2 E4 3 E3 2 E4 2 5 E4与海马胆碱已酰转移酶成反比 四 AD患者中细胞因子的变化 1 IL 6 在AD脑脊液中增高 提示早期变 化指征 2 IL 1 与TNF 肿瘤坏死因子 在脑 脊液中与血液中分别增高 3 NGF 神经生长因子 减少 五 AD患者治疗 1 NGF基因重组治疗 2 证实可延缓实验动物神经原变化 3 目前的进展 FINE 14 01 2019
