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1、医学遗传学 人类疾病的生化与分子遗传学 本章节重点 分子病的概念异常血红蛋白病及发病机制地中海贫血及发病机制酶蛋白病 分子病 分子病 moleculardisease 由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常 从而引起机体功能障碍的一类疾病 分子病 运输性蛋白病 血红蛋白病凝血及抗凝血因子缺乏症 血友病免疫蛋白缺陷病 无丙种球蛋白血症膜转运蛋白病 球形红细胞增多症受体蛋白病 家族性高胆固醇血症胶原蛋白病 Marfan综合征 成骨不全 血红蛋白病 hemoglobinopathy 指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病 血红蛋白病 人类正常血红蛋白的组成和发育变化 血红蛋白是一种复合蛋
2、白 由四个亚单位构成四聚体 血红蛋白病 每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成 血红蛋白病 人类正常血红蛋白的组成和发育变化 血红蛋白是一种复合蛋白 由四个亚单位构成四聚体 血红蛋白病 每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成 人类正常血红蛋白的组成和发育变化 血红蛋白是一种复合蛋白 由四个亚单位构成四聚体 构成血红蛋白的珠蛋白肽链有7种 G A 绝大多数血红蛋白由一对 链和一对非 链组成 链 和 由141个氨基酸组成 非 链 和 由146个氨基酸组成 血红蛋白病 人类正常血红蛋白的组成和发育变化 02468Birth2468Months 血红蛋白病 人类正常血红蛋白的组成和发育
3、变化 血红蛋白病 人类正常血红蛋白的组成和发育变化 人类珠蛋白基因簇 血红蛋白病 珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇 异常血红蛋白病 由于珠蛋白的分子结构异常导致的疾病 地中海贫血 由于珠蛋白链合成速率降低引起的疾病 也称珠蛋白生成障碍性贫血 血红蛋白病的分类 血红蛋白病 国际血红蛋白信息中心 IHIC 2019年的资料表明 全世界发现的异常血红蛋白已超过750种 ASyllabusofHumanHemoglobinVariants 2019 2ndEdition byTitusH J Huismanetal 异常血红蛋白病 血红蛋白病 镰状细胞贫血 血红蛋白病 异常血红蛋白病 镰状细胞贫血 镰状细胞
4、贫血 sicklecellanemia 是因 珠蛋白基因缺陷所引起的一种疾病 为常染色体隐性遗传 AR Herrick 镰状细胞贫血 镰状细胞贫血 Betachain 6Glu Val 镰状细胞贫血 镰状细胞贫血 HBApeptidesequence HBSpeptidesequence 镰状细胞贫血 HBApeptidesequence HBSpeptidesequence 血红蛋白M病 镰状细胞贫血 血红蛋白病 异常血红蛋白病 血红蛋白M病 高铁血红蛋白症 为AD遗传病 87组 92组 单个碱基替换 异常血红蛋白病发病机制 血红蛋白病 单个碱基替换 异常血红蛋白病绝大多数是由于DNA上的单
5、个碱基发生替换 点突变 导致肽链上单个氨基酸改变而引起的 HbS 镰状细胞贫血 链谷氨酸6缬氨酸GAG GTG HbE 中国人比较常见 链谷氨酸26赖氨酸GAG AAG 移码突变 单个碱基替换 异常血红蛋白病发病机制 血红蛋白病 移码突变 移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后的DNA阅读框架发生改变 产生新的异常血红蛋白 HbWayne 链UCC 138位 丢失一个 C 肽链延伸到147位 整码突变 移码突变 单个碱基替换 异常血红蛋白病发病机制 血红蛋白病 整码突变 整码突变指密码子的三个碱基同时缺失或插入 HbGrady 链第116位脯氨酸后插入了Thr Pro Phe以后的氨基酸都是正
6、常的 融合基因 整码突变 移码突变 单个碱基替换 异常血红蛋白病发病机制 血红蛋白病 融合基因 HbLepore 非 链由 链连接而成 融合基因 某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成 融合基因 融合基因 某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成 HbLepore 非 链由 链连接而成 融合基因 融合基因 某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成 HbLepore 非 链由 链连接而成 融合基因 融合基因 某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成 HbLepore 非 链由 链连接而成 终止密码突变 无义突变 融合基因 整码突变 移码突变 单个碱基替换 异常血红蛋白病发病机制
7、 血红蛋白病 HbConstantSpring 链 TAA142CAA Gln 终止密码子突变 无义突变 HbMcKees Rock 链 TAT Tyr 145TAA 血红蛋白病 地中海贫血 由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低 造成一些肽链缺乏 另一些肽链相对过多 出现 链和非 链合成数量不平衡 导致的溶血性贫血 也称珠蛋白生成障碍性贫血 地中海贫血 血红蛋白病 国际血红蛋白信息中心 IHIC 2019年统计的资料表明 全世界发现的导致地中海贫血的突变已超过300种 ASyllabusofThalassemiaMutations 2019 byTitusH J Huismanetal 血红蛋白
8、病 地中海贫血 地中海贫血 地中海贫血 珠蛋白肽链合成减缺称为 地中海贫血 简称 地贫 链完全不能合成者 称为 0地贫 尚有部分 链合成者 称为 地贫 地中海贫血 地中海贫血 地中海贫血 地中海贫血 珠蛋白肽链合成减缺称为 地中海贫血 简称 地贫 完全不能合成 链 称为 0地贫 能部分合成 链 称为 地贫 地中海贫血 基因缺失 地中海贫血 点突变 地中海贫血发病机制 转录缺陷翻译障碍转录产物加工缺陷 地中海贫血 地贫发病机制 酶蛋白病 酶蛋白病 enzymeproteindisease 编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常 或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少 导致的机体代
9、谢紊乱 也称先天性代谢病或遗传性代谢病 S1 酶典型代谢途径示意图 酶蛋白病 苯丙酮尿症 PKU MIM261600发病率1 16500 有特殊的气味 黑色素合成减少 患者的眼睛 毛发和肤色较浅 5 羟色胺合成减少 影响大脑发育 PAH基因定位于12q24 1 全长约90kb 含13个外显子 成熟的mRNA为2 4kb PAH基因突变大多为点突变 少数为缺失 苯丙酮尿症 PKU MIM261600发病率1 16500 基因定位于11q14 q21 长50kb 有5个外显子和4个内含子 MIM203100 白化病 albinism 白化病发病以点突变为主 半乳糖血症 galactosemia 半乳糖激酶 半乳糖 1 磷酸尿苷转移酶 尿苷二磷酸半乳糖 4 异构酶 半乳糖血症 galactosemia 本章节重点 分子病的概念异常血红蛋白病及发病机制地中海贫血及发病机制酶蛋白病
