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1、. . . . 脯氨酸催化剂的研究进展摘要：本文简单阐述了脯氨酸催化不对称羟醛缩合反应的基本原理，并总结了基于以脯氨酸为母体的一系列有机小分子催化剂的研究进展及其相关性，对脯氨酸催化剂的进一步开发进行展望。关键词：脯氨酸、不对称催化、羟醛缩合设计新型高效手性有机催化剂来传递手性进行对映选择性合成已经成为不对称催化研究中的一个热点和难点1,2。羟醛缩合因其不对称是构造碳碳键的最基本的反应以及在合成药物上的广泛应用在不对称催化研究中一直很受关注3。自2000年List等人发现脯氨酸可以催化不对称羟醛缩合反应以来，脯氨酸催化剂因其转化率高、对映选择性强、廉价易得、无污染等特点突破了有机金属催化剂低温
2、无氧的限制，成为有机合成中一个新的明星小分子，对它及它的衍生物催化性质的研究得到了极大的关注4。1 脯氨酸催化功能的发现早在20世纪70年代, Hajos5和Eder6就发现脯氨酸能够催化分子内的羟醛缩合反应, 并具有高度的对映异构体选择性和较高的化学产率。 该反应还被人们用来合成许多有用的化合物7, 特别是用于类固醇和许多天然产物的合成中8。 后来有关这方面的研究鲜有报道直到2000年, List和Barbas等9报道了脯氨酸催化的分子间不对称羟醛缩合反应（如图1）, 并进行了深入的研究, 大大拓宽了这一反应的应用前景。图1 脯氨酸催化的分子间不对称羟醛缩合反应List课题组用丙酮和对硝基苯
3、甲醛进行羟醛缩合反应时发现脯氨酸具有很好的不对称催化活性，并对一系列类似结构的氨基酸进行了测试如下表1。表1 氨基酸催化的丙酮和对硝基苯甲醛的羟醛缩合反应研究结果表明: 五元环效果最好, 四元环次之, 六元环活性很低, 而非环状结构的普通氨基酸几乎没有催化活性。 把羧基变成酰胺也不发生反应, 这说明羧基的质子在催化反应中也起了关键作用。2 脯氨酸催化原理目前关于脯氨酸催化不对称羟醛缩合反应原理的有四、五种10。List研究小组提出的假设得到了普遍认可。作者由此对脯氨酸催化反应的机理进行了假设(Scheme 1), 认为脯氨酸类似于醛缩酶的功能, 它不仅提供亲核的氨基基团, 而且羧基可作为一种酸
4、/碱助催化剂, 可以促进机理中每一个单独步骤, 包括: (a)氨基的亲核进攻, (b)醇氨中间体的脱水, (c)亚胺的脱质子化作用, (d)碳碳键形成, (e, f)亚胺-醛中间物的水解. 近年来陆续有文献对此反应机理进行报道11通过计算等多方面研究, 证实了这种独特新颖的不对称羟醛缩合反应可能是通过上述烯胺机理进行的. Scheme 1 脯氨酸催化反应的烯胺机理3 脯氨酸催化剂的横向发展在脯氨酸成功催化不对称羟醛缩合反应之后，List课题组又相继报道了脯氨酸催化的迈克尔加成反应12（如图2）和曼尼希反应13（如图3），同样取得很好的催化效果。图2 脯氨酸催化的迈克尔加成反应 图3脯氨酸催化的
5、曼尼希反应 由于脯氨酸催化反应取得了令人鼓舞的效果，Northrup和MacMillan又将这一催化剂用来对映选择的催化分子间交叉醛缩合反应14 , 紧接着List课题组又将脯氨酸的催化领域扩展到三元合成15，效果同样显著。4 脯氨酸催化剂的纵向发展4.1脯氨酸衍生物 在脯氨酸催化不对称羟醛缩合反应被报道之后，各种对脯氨酸进行修饰得到的小分子催化剂被争先报道16。其中代表的有三类，一类是对脯氨酸的羧基进行酰胺化17，从而达到引入五元环结构，这类修饰比较传统也比较方便实用。第二类是对脯氨酸的五元环进行修饰18，这类修饰属于正常的修饰，另一类是将脯氨酸的氨基羧基同时进行酰胺化19，在分别引入氨基羧
6、基，这类催化剂实用性不强。4.1.1对脯氨酸的羧基进行酰胺化2003年龚流柱等20 率先报道了由脯氨酸和-氨基醇合成的酰胺（如图4）可以高效地催化丙酮和芳香醛以及脂肪醛的羟醛缩合反应。对于丙酮和硝基苯甲醛的反应(表2), 在室温下,丙酮为溶剂, 可得到 89%的产率, ee 值为 69%. 在 25 下, 虽然产率有所下降(66%), 但 ee 值可以提高到93%. 而与脂肪醛反应能达到高于99%的ee值, 这说明该系列催化剂与脯氨酸相比, 具有更高的活性和更好的对映选择性. 作者还通过理论计算对其过渡态进行研究, 说明了它所催化的 Aldol 反应具有的高度对映选择性原因: 该系列催化剂在上
7、述反应过程所形成的过渡态与脯氨酸催化的过渡态基本一致, 所不同的是这些催化剂中的氨基和羟基都可与醛形成氢键, 理论计算表明羟基形成的氢键较短, 起了主要作用。图4 脯氨酸羧基酰胺化后得到的一系列催化剂以及标准反应下的催化效果。在龚流柱课题组的研究基础上，Sampak Samanta等人21对脯氨酸酰胺化进一步发展报道了如图5的一系列催化剂，在不对称催化反应中取得了良好效果。图5 Sampak Samanta课题组合成的脯氨酸酰胺催化剂及其催化效果由于脯氨酸酰胺化后可以改进催化效果，于是又引起了有机催化工作者的极大兴趣，相关的报道主要集中于对以脯氨酸为母体的酰胺修饰，其催化原理没有实质的变化，对
8、酰胺的修饰集中在引入新的羟基、羧基或者引入体积相对较大的官能团22 。 4.1.2对脯氨酸的五元环结构进行修饰张雅文等23,24在研究 Aldol 反应中发现, 若在四氢吡咯环的 3-位引入取代基, 对催化性能影响不大, 而 5-位取代会使催化能力大大降低, 乃至丧失。而研究 4-位取代的脯氨酸的催化活性(如图6), 取得了一些很好的结果. 由于取代基的引入使催化剂的溶解性增强, 催化剂的用量明显降低(2 mol%)。温度在25可以得到较高的产率(81.3%)和较好的 ee 值(89.7%)。同时由于溶剂是丙酮, 后处理也更为方便。图6 4-取代的脯氨酸 4.2手性二胺-质子酸催化剂Yamam
9、oto等25研究了另一种催化羟醛缩合反应的环境友好的有机小分子催化剂: 手性二胺-质子酸催化剂. 作者对此类催化剂进行了深入研究, 通过对不同类型的二胺进行考察, 认为二级和三级胺是效果最好的(如图 7). 图7 不同类型的手性二胺催化剂 LuoSangzhong26,27课题组对这种催化剂进行了更深一步的研究，发现伯胺和肿胺的手性二胺(如图8)也可以进行不对称羟醛缩合反应，而且将质子酸换成体积较大的多酸催化效果更好，随后又将二级和三级胺同多酸结合形成酸碱双功能催化剂（如图9）。图8 伯胺仲胺催化剂催化反应 图9 二级和三级胺催化剂催化反应 4.3 水相中的不对称羟醛缩合反应随着经济化学绿色化
10、学的需求愈来愈强烈，实现化学反应在水相中进行也成为化学工作者的挑战之一。Frenchet课题组28将脯氨酸与一种多羟基胺聚合物通过氢键作用形成复合催化剂（如图9）成功地实现了在水相中催化不对称羟醛缩合反应。图9 多羟基胺聚合物与脯氨酸结合的催化剂2004年Yamamoto29 课题组报道了一种能催化水溶性醛如三氯乙醛与酮的 Aldol 反应的催化剂吡咯烷-四唑（如图10）, 得到 85%的产率和84%的ee值。 当催化剂17用量为5 mol%, 并加入100 mol%水时, 反应的产率为85%, ee值为84%,而无水条件下,经过60 h, 反应基本不发生。更为有趣的是作者还发现当含水量超过
11、100 mol%时,水含量增加(200mol%或500mol%),产物的ee值也随之增加(92% ee 或94% ee),而脯氨酸的反应就很慢(46 h 反应产率约为10%)。底物酮还可以进一步扩展。 图10 吡咯烷-四唑催化水溶性醛与酮的 Aldol 反应 5 总结 List等人使用脯氨酸为催化剂进行分子间的直接羟醛缩合反应并认为反应过程中脯氨酸本身作为双官能团催化剂，同时起着活化和拉近反应底物中的羰基以及亲核部分的作用，使分子间的羟醛缩合反应得以实现。龚流柱等将脯氨酸与一列氨基醇通过酰胺键相联，得到了各种不同结构的三齿化合物，展现了良好的不对称选择性催化性能。Yamamoto等将手性二胺与
12、质子酸相结合实现酸碱双功能催化，LuoSangzhong课题组又将较大体积的多酸引入催化结构中，指出结构的稳定性对催化的选择性具有很大的影响。迄今涉及的脯氨酸类催化反应中，虽然各种醛是羟醛缩合反应好的受体，但多数例子中供给体的范围却仅局限于丙酮。反应绝大多数都是在有机溶剂中进行，而且反应需要过量的酮，这些尚有改进之处。6展望在自然界生物体内，羟醛化酶或羟醛化酶的抗体可以在水介质中通过烯胺反应机理进行羟醛缩合反应。目前有机小分子催化的不对称羟醛缩合反应通常在诸如DMSO、DMF、氯仿的有机溶剂中进行，在水相中进行的不对称aldol反应的报道很少，因此，将脯氨酸进行修饰实现在水相中不对称催化仍有很
13、大的研究空间。另外，luosanzhong等发现将多酸引入催化剂中可以稳定反应的中间过渡态从而实现高选择性催化，笔者推测将分子筛等载体用来固定脯氨酸进行不对称催化也会取得很好的立体选择性。参考文献：1Yonggui Chi, et al.J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 17287172892Brogan, A.P.,et al., Angew. Chem.Int. Ed. 2006. 45(48): p. 8100-81023Chandler, C., et al. Angew. Chem.Int. Ed. 2009. 48(11): p. 1978-1980.4Bo
14、gevig, A., et al. Angew. Chem.Int. Ed. 2002. 41(10): p. 17905 Hajos, Z. G;Parrish, D. R. J. Org. Chem. 1974, 39,1615. 6 Eder, U.; Sauer, G.;wiechert, R. Angew. Chem.Int. Ed. 1971, 10, 496. 7 Cohen, N. Acc. Chem. Res. 1976, 9, 412. 8 Danishefsky, S.; Cain, P. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 49759 List, B
15、.; Lerner, R. A.; Barbas, III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395.10 List, B; Peter Pojarliev; Harry J. Martin. Org .Lett. 2001.Vol. 3, No. 16.2423 -242511 Bahmanyar, S.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 2001,123, 12911. 12 List, B ;Yang, J. W.;Fonseca, M. T. H. J. Am. Chem. Soc.2005,127, 15036-1503713 List, B; Yang, J. W;Chandler, C;Stadler, M;Kampen, D. Nature 2008,452, 453-45
