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1、.专业.专注.乌鲁木齐儿童医院 风湿免疫科诊疗规范（2015）幼年特发性关节炎(多少关节型)一、前言幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)是一组不明原因，以慢性关节滑膜炎为主要特征，或伴有各组织、器官不同程度损害的慢性、全身性疾病。JIA国内流行病学资料匮乏，国外报道发病率约00070401，国外调查女多于男，国内住院病例调查男多于女。JIA有明显家族聚集趋势，但没有发现与致病直接相关的单个基因变异。JIA病因与发病机制不明，普遍认为是一组与遗传特质、免疫紊乱、环境因素高度关联的异质性疾病。诊断与诊断标准JIA的诊断需耗时数周至数月，且确诊前需进
2、行大量鉴别诊断。与美国JRA诊断相比，国际风湿病联盟(ILAR)有关JIA诊断定义中将少关节型分为持续型和扩展型，增加了银屑病性关节炎与附着点炎症相关关节炎和未分类关节炎等亚型；与欧洲JCA相比，将少关节型分为持续型和扩展型，去掉强直性脊柱炎，增加了与附着点炎症相关关节炎和未分类关节炎亚型。五、辅助检查目前没有一项实验室检查对JIA诊断有确诊价值，以下辅助检查仅为判断疾病活动度及鉴别诊断的指标。(一)免疫学实验室检查JIA患儿存在免疫功能紊乱，但很多检测结果得不到有效重复和多中心RCT的证实，这表明目前尚未发现公认一致的JIA免疫学发病机制，某些免疫学指标仅有助于判断疾病活动性、鉴别诊断及分型
3、。1类风湿因子(RF)：RF系抗自身免疫球蛋白抗体，与成人型类风湿关节炎(RA)发病有密切关系，成人IgM型RF阳性检出率可达80，而在JIA总体阳性率不足15，仅见于RF阳性多关节型JIA病例，RF阳性可能提示预后不良。2抗核抗体(ANA)：ANA检测不能确定或排除JIA诊断。JIA患儿ANA阳性表达仅与发病年龄偏小、不对称性关节炎、虹膜睫状体炎有关。3抗环瓜氨酸肽抗体(ACCP)：JIA患儿中ACCP阳性率在215，远低于成人RA的63，因此难以作为JIA诊断的筛选手段。但RF阳性多关节型JIA患儿中ACCP阳性率可高达57。HLADR4阳性多关节型患儿ACCP阳性率高于HLA-DR4阴性
4、患儿，且与多关节型发病、病程和关节破坏严重程度有关，提示ACCP阳性可能与JIA预后不良有关。4其他：既往有文献报道抗核周因子抗体(APF)。及抗角蛋白抗体(AKA)012在幼年关节炎诊断中的价值，但无统一意见，目前已不常用。(二)非免疫学实验室检查JIA患儿多有红细胞沉降率(ESR)加快，外周血白细胞计数增多、c反应蛋白(CRP)水平升高等，提示炎症活动性，而无诊断特异性。如果白细胞、粒细胞、血小板及ESR突然下降，提示JIA并发巨噬细胞活化综合征(MAS)的可能。(三)影像学检查1X线检查：JIA早期(病程1年内)X线多显示其软组织肿胀、骨质疏松、关节滑膜炎、关节面骨膜炎等，更晚才能见到关
5、节面软骨破坏、关节腔变窄、畸形、骨质破坏等征象。2核磁共振成像(MRI)：MRI能更早全面评估骨关节病变：滑膜、关节积液，软骨、骨、韧带、肌腱、腱鞘及骨髓水肿等病变，被视为早期JIA诊断的敏感手段“。3超声学检查：能够安全、准确地显示关节渗出液、滑膜增厚、软骨浸润和变薄而辅助诊断JIA。活动期JIA受累关节积液明显增加，滑膜明显增厚，与缓解期和正常对照组间均有明显差异。4骨密度检测：JIA整个病程中均存在骨质丢失及骨密度降低，且日后发生骨质疏松的风险显著增加。早期监测骨密度变化并适时干预治疗有利于JIA的恢复。六、疾病活动度与预后不良因素1目前临床上多采用两个评分系统来判断JIA关节功能、疾病
6、活动度、疗效与预后，即美国风湿病学会儿科(ACRPediatrics)标准引和欧洲风湿病协会(EULAR)的DAS(disease activity score)标准。2ACR 2011年发表的JIA诊治建议中，把疾病活动度分为低、中、高3度，分度主要参考要点归纳如下：活动性关节炎数占原病变关节数的比例；ESR和(或)CRP动态变化；医师对疾病活动的整体评价(大致按310、510、710的整体水平分度)；家长对患儿健康状况的整体评价(大致按210、410、510整体水平分度)。3ACR 2011年JIA诊治建议中提出的预后不良因素简要归纳如下J：具有髋关节或颈椎关节炎；其他关节炎伴长期炎症指标
7、升高；影像学骨、关节侵蚀或关节间歇狭窄；RF(+)，ACCP(+)；持续6个月以上明显的全身症状(发热、炎性指标、有皮质激素全身性给药指征)。七、药物治疗1非甾体抗炎药(NSAIDs)：NSAIDs不能延缓或阻止关节破坏，但能减轻疼痛、肿胀等炎症症状。各种NSAIDs间有效性差异不明显，且各类药物的副作用基本相似，因此不能将两种NSAIDs联合使用。该类药物一般在数天内起效，多数在3个月内症状明显改善。2IA。个体之间总疗程的差异很大，取决于疗效与副作用的判断与取舍。目前还无法预测个体对某种NSAIDs是否有效。几种常用NSAIDs循证医学评价如下：布洛芬：剂量3040 mg(kgd)，与阿司
8、匹林疗效相似，主要副作用为消化道不适，一般较轻。萘普生与美洛昔康：萘普生为非选择性COX抑制剂，剂量10 mg(kgd)，分2次口服。美洛昔康系选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，常用剂量01250250 mg(kgd)，每天1次。二者与布洛芬比较，在疗效、副作用与实验室指标方面并无明显差异。双氯芬酸：常用剂量为23 mg(kgd)。分别服用双氯芬酸、布洛芬和阿司匹林观察12周，3组疗效相当，前两组副作用比阿司匹林组少且轻。阿司匹林：常用剂量5080 mg(kgd)，分3次VI服。因服药次数频繁，需监测血浓度，当药物血浓度200斗gml时则较易出现副作用，易致肝损害或疑似并发瑞氏综合征而不
9、首先推荐使用。2改变病情抗风湿药(DMARDs)：单用NSAIDs不能延缓或阻止JIA病情发展，联合DMARDs治疗可稳定病情和减少关节破坏与致残率。2009年EULAR根据循证医学证据制定的类风湿关节炎治疗指南中特别强调早期使用DMARDs。甲氨蝶呤(MTX)：EULAR指南指出，对活动期成人RA患者治疗应首选MTX。6个月临床观察证据表明，每周服用中剂量MTX(1015 mgm2)是长期有效和安全的，比小剂量(每周5 mgm2)和安慰剂疗效好。服用大剂量MTX05 ms(kg周)并不增加疗效，肝毒性和细胞毒作用反增加，推荐同时联合NSAIDs治疗。MTX空腹服用较好，次日给予叶酸(用量为M
10、TX 25一50)可减少恶心、口腔溃疡、肝酶异常等，而不降低疗效。本建议推荐使用中剂量MTX(每周7510 mgm2)治疗，次日给予叶酸2550 mg口服以对抗其副作用。柳氮磺胺吡啶(SSZ)：在MTX有禁忌或不耐受时，替代MTX首选SSZ或来氟米特。在长达24周的RCT研究中，SSZ剂量50 ms(kg-d)显示对多关节炎、少关节炎型JIA有效，可明显减少其他DMARDs药物的应用，并维持长期的疗效旧。大样本观察与安慰剂组比较证明有效，副作用包括胃肠道反应，白细胞降低等。来氟米特：来氟米特治疗JIA与MTX相比，副作用无明显差别。为尽量避免药物毒副作用，本建议推荐对于年长儿常规剂量为03 m
11、g(kgd)，同时，密切监测感染、胃肠道反应及肝损害的发生。羟氯喹：可用于疾病的早期和轻微活动JIA，常与其他DMARDs药物联合应用31。B。常用剂量为46 mg(kgd)(最大剂量200 mgd)，不良反应少见，且多为轻微反应。但应注意药物所致的视网膜病变，建议每612个月进行1次眼科随访。其他DMARDs：对照研究显示单用金制剂或青霉胺等在治疗JIA时并无显著效果。此类药物因缺乏儿科领域系统研究及循证医学评价，目前已少用。3免疫抑制剂：严重、难治的JIA或对DMARDs有禁忌者，可联合或单用硫唑嘌呤、环孢霉素A(CsA)、环磷酰胺(CTX)等免疫抑制剂。CsA：在MTX耐药的JIA多关节
12、炎、少关节炎型患儿的治疗报道中有一定效果，但缺少对照研究。CsA也可用于少数重症全身型JIA，尤其在合并MAS的患儿。常用剂量46 mg(kgd)，需注意检测其血浓度，避免肾毒性及其他副作用发生。CTX：少见CTX治疗JIA多关节炎、少关节炎型及难治性全身型JIA的报道。有报道CTX治疗难治性RA有较好疗效。故本建议不推荐使用CTX治疗多关节或少关节型JIA。4糖皮质激素：在初始治疗中，糖皮质激素可与DMARDs短期联合使用，利于疾病的快速缓解。RA“强化治疗”的理念认为：“应依据病情活动度制订个体化的早期联合治疗方案，经密切随访，根据疗效及时调整用药，以使患者的病情活动度能在最快时间内达临床
13、缓解，防止关节破坏及关节外损伤。因长期皮质激素使用带来感染及骨质疏松等风险增加，在非全身型JIA治疗时应谨慎选用。建议JIA少关节型一般不全身应用皮质激素，仅必要时用于关节腔内注射或合并葡萄膜炎时局部应用激素眼药水；JIA多关节型在使用NSAIDs及DMARDs药物后如关节炎症仍活动，可短暂口服小剂量皮质激素，如给予泼尼松0510 mg(kgd)，症状缓解后即尽快减量停用。5钙剂治疗：文献报道以每Et口服1000 mg钙剂和400 U维生素D与安慰剂组对照，24个月后发现钙剂补充组全身骨密度较安慰剂组显著增加，因此建议早期适量补充钙剂可能改善JIA预后。6生物制剂：生物制剂已成为治疗RA的新里
14、程碑，在缓解炎症与阻止骨侵蚀方面均有突出作用，国外已批准依那西普应用于2岁以上JIA儿童。(1)EULAR 2009年RA指南中推荐生物制剂适应证归纳如下：对有预后不良因素(RFACCP阳性、早期骨侵蚀、病情快速进展、病情高度活动)的患者可考虑加用1种生物制剂；对MTX或其他DMARDs反应不佳者，均可考虑使用生物制剂；1种肿瘤坏死因子(TNF)-d抑制剂治疗失败者，应换另一种TNF抑制剂。总体而言，在缓解症状和体征方面，TNF抑制剂与MTX相似，而改善放射学进展方面，TNF抑制剂更胜一筹，二者联合治疗优于单用。(2)常用生物制剂依那西普(etanercept)：为重组人可溶性TNF受体融合蛋白，能可逆性地与TNF一仪结合，竞争性抑制TNF作用。对MTX治疗反应差的JIA患者，推荐剂量04 mgkg，每周2次皮下注射与安慰剂对照组比较，在ACR儿科30改善及降低复发率方面有显著统计学意义(P001)。复发后继续依那西普治疗仍有效。对4岁以下JIA患儿使用依那西普治疗有效且具良好安全性，非全身型JIA疗效反应明显好于全身型患者。依那西普与MTX联合治疗难治性JIA观察显示：联合MTX组有效率明显高于单用依那西普组(P005)，联合治疗组的完全缓解率亦显著高于单用依那西普组(P001)。英夫利昔单抗(infliximab)：为人鼠
