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1、 晚期NSCLC治疗的 昨天和今天 晚期NSCLC全身治疗的发展 贝伐单抗2007培美曲塞2008 2004 多西他赛2003多西他赛 最佳支持治疗 两药 铂类单药 贝伐单抗 PC 组织学指导下的治疗EuropeanMedicinesAgency http www ema europa eu ema index jsp curl pages home Home Page jsp 2000紫杉醇吉西他滨1998 长春瑞滨1997 卡铂 1989 1970 1980 1990 2010 中位总生存 月 顺铂1978 2 4 6 8 102000 12 吉非替尼2004培美曲塞 二线三线未批准 培美
2、曲塞2009厄洛替尼2010 一线维持 吉非替尼2009 厄洛替尼2005 晚期NSCLC治疗的昨天 生存概率 0 10080604020 0 6 12 18 24 支持治疗 n 362 支持治疗 以顺铂为基础的化疗 n 416 死亡风险显著降低23 HR 0 77 95 CI 0 63 0 85 P 0 0001 时间 月 NSCLCCG BMJ1995 311 899 909 化疗在晚期NSCLC治疗地位的确立1年生存率显著提高10 5 15 NSCLCCG BMJ1995 311 899 909 当时有哪些化疗药物应用于NSCLC 1965 1989 环磷酰胺 白消安 甲氨蝶呤 洛莫司汀
3、 替加氟 丝裂霉素 顺铂 长春地辛 多柔比星 UFT 1年 5 15 1998年 临床肿瘤研究杂志 1990s的研究显示 应用紫杉醇 多西紫杉醇 吉西他滨 长春瑞滨和伊立替康五种药物治疗具有更高的有效率和更长的生存期 BunnPAJr KellyK ClinCancerRes 1998 4 5 1087 100 不同第三代化疗药联合铂类的疗效汇总 研究Schiller ECOG1594 VanMeerbeck EORTC Scagliotti ILCP Kelly SWOG9509 TAX 326 方案紫杉醇 顺铂吉西他滨 顺铂多西他赛 顺铂紫杉醇 卡铂紫杉醇 顺铂吉西他滨 顺铂吉西他滨 紫杉
4、醇长春瑞滨 顺铂吉西他滨 顺铂紫杉醇 卡铂紫杉醇 卡铂长春瑞滨 顺铂长春瑞滨 顺铂多西他赛 顺铂多西他赛 卡铂 N288288289290159160161201205201206202394406404 ORR 212217173136273030322528253224 中位生存期 月 7 88 17 48 18 18 86 99 59 89 98 08 010 111 39 4 一年生存率 313631343531263737433836414638 作者GanzHelsingCullenGridelliThongprasertAndersonRansonRoszkowskiShephe
5、rd 化疗方案长春碱 顺铂依托泊苷 卡铂丝裂霉素 环磷酰胺 顺铂长春瑞滨环磷酰胺 依托泊苷 顺铂或丝裂霉素 顺铂 长春碱吉西他滨紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇 2个剂量 与BSC相比 化疗可显著改善晚期NSCLC的生活质量 主要结果KPS评分无差异CT组身体 P 0 01 社会功能 P 0 03 高于BSC组 且整体QoL有更好的趋势 P 0 06 CT组的疼痛 P 0 004 睡眠紊乱 P 0 03 及呼吸困难 P 0 04 症状显著改善CT组整体QoL改善 BSC组QoL恶化 P 0 007 CT组认知功能优于BSC组 P 0 02 整体健康状态有更好的趋势 P 0 06 CT组的疼痛 P 0
6、 02 呼吸困难 P 0 05 症状改善 恶心 呕吐 P 0 07 脱发 P 0 001 便秘 P 0 002 及神经病变 P 0 04 在CT组恶化CT组在FLIC P 0 05 及QLi P 0 02 量表中整体QoL评分更好2个月时 整体QoL改善情况CTvsBSC组 38 vs24 P 0 065 4个月时 44 vs25 P 0 015 2个月时 CT组的疼痛 乏力 咳嗽 情绪功能显著改善 但BSC组呼吸困难 角色功能及脱发情况要好于CT组除了CT组在早期评估的功能性活动要优于BSC外 P 0 04 其余无差别CT组的情绪功能 P 0 05 疼痛 P 0 001 呼吸困难 P 0 0
7、1 情况优于BSC组所有的QoL参数CT组均优于BSC 尤其在疼痛及乏力上差异显著KlasterskyJ PaesmansM LungCancer2001 34 Suppl4 S95 S101 生存概率 ECOG1594 吉西他滨 顺铂在延缓肿瘤进展方面优势突出 中位TTP紫杉醇 顺铂 n 288 3 4个月吉西他滨 顺铂 n 288 4 2个月 多西他赛 顺铂 n 289 3 7个月紫杉醇 卡铂 n 290 3 1个月 vs 紫杉醇 顺铂 P 0 001 时间 月 SchillerJ etal NEnglJMed2002 346 92 98 0 5 10 15 25 20 30 1 00 8
8、0 60 40 20 0 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 Gvsnon GDvsnon DVvsnon VPvsnon P 荟萃分析 吉西他滨 铂类PFS优势再确认2009显著降低疾病进展风险达14 OddsRatioforProgression P 0 005P 0 16P 0 69 OR 0 86CI95 0 77 0 95 OR 0 91CI95 0 80 1 04 OR 1 02CI95 0 91 1 16 P 0 0008OR 1 22CI95 1 09 1 37 G P D VcontainingbetterG P D VfreebetterGrossietal TheOn
9、cologist2009 14 5 497 510 小结 荟萃分析显示化疗可显著延长晚期NSCLC患者的 生存 并改善生活质量 三代新药 铂的联合疗效超越了老药 新药之间无生 存差异 Meta分析显示吉西他滨的方案在延缓疾病进展上 好于其他方案 晚期NSCLC治疗的今天 目前在中国晚期NSCLC一线治疗 广泛使用的方案 对987例晚期NSCLC患者进行了分析 一线化疗 中吉西他滨 铂类的比例为27 4 XueC etal LungCancer 2012May10 Epubaheadofprint 组织学类型与生存期 方案 鳞癌 腺癌 大细胞癌 其他 P MST 月 0 090 630 910
10、37 顺铂紫杉醇顺铂吉西他滨顺铂多西他赛卡铂紫杉醇P 6 95 3 9 49 45 7 15 68 15 5 11 29 37 3 12 10 18 9 17 9 10 98 16 8 9 87 76 5 9 47 66 6 9 80 39 6 12 9 9 74 5 17 16 85 9 11 78 33 6 16 70 39 63 9 9 17 96 3 11 38 25 6 12 46 94 9 11 60 82 无论哪种铂二联治疗方案 四种组织学类型患者的OS和PFS相似同一种组织学类型的患者中 不同铂二联方案的OS无差异WCLC2009 THF 四氢叶酸 TS 胸苷酸合成酶 DHFR
11、 二氢叶酸还原酶 DNARNA DNA 叶酸 培美曲塞 同时抑制三种酶靶点的新型化疗药物培美曲塞直接抑制嘧啶和嘌呤的合成THF GARFT 甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶 ShihC etal CancerResearch1997 57 6 1116 1123 生存率 JMEI 非鳞癌亚组 培美曲塞组较多西他赛组显著延长生存期 培美曲塞 n 205 多西他赛 n 194 HR 0 778 95 CI 0 607 0 997 P 0 0475 1 00 80 6 0 40 20 0 9 3 8 0 0 6 12 18 24 30 时间 月 ScagliottiG etal Oncologist2
12、009 14 253 263 JMDB研究 培美曲塞 顺铂一线治疗 对照吉西他滨 顺铂一线治疗晚期NSCLC的III期研究 迄今样本最大且唯一入组 1600例 晚期NSCLC一线治疗的 前瞻性 随机 双盲 全球多中心的III期研究 ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 26 21 3543 51 JMDB中预设的非鳞癌亚组分析显示 培美曲塞 顺铂治疗非鳞癌的OS更好 培美曲塞 顺铂 N 512 吉西他滨 顺铂 N 488 10 4mos 9 6 11 2 Median 95 CI AdjustedHR 95 CI 11 8mos 10 4 13 2 0 81 0
13、70 0 94 优效性检验P 0 005ScagliottiGV etal JClinOncol 2008 26 21 3543 51 OS PARAMOUNT 诱导 维持阶段的结果进一步证明培美曲塞对非鳞癌患者的生存优势 1 0 0 20 0 6 12 24 30 36 培美曲塞 n 359 中位16 9个月 安慰剂 n 180 中位14 0个月0 80 60 4 18时间 月 HR 0 7895 CI 0 64 0 96P 0 0191 Paz AresL etal 2012ASCOAbstractLBA7507 0受试患者 培美曲塞 BSC N 359 276 200 138 77 15
14、 0 安慰剂 BSC N 180 132 78 49 23 80 三大临床试验共同证明培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择 NSCLC组织学分组 一线治疗Pem Cisvs Gem Cis 维持治疗Pemvs Placebo 二线治疗Pemvs Doc Pem Cis Gem Cis Pem Placebo Pem Doc 非鳞癌 mOS 月 N 61811 0 N 63410 1 N 32515 5 N 15610 3 N 2059 3 N 1948 0 校对的HR 95 CI P值 0 84 0 74 0 96 0 011 0 70 0 56 0 88 0 002 0 78 0 6
15、1 1 00 0 048 鳞癌mOS 月 N 2449 4 N 29910 8 N 1169 9 N 6610 8 N 786 2 N 947 4 校对的HR 95 CI P值 1 23 1 00 1 51 0 050 1 07 0 77 1 50 0 678 1 56 1 08 2 26 0 018 非鳞癌包括 腺癌 大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCWCLC2009 Scagliottietal Abstract B2 6 组织学类型与药物副作用 化疗 贝伐单抗只用于非鳞癌晚期NSCLC治疗 在一项随机II期研究中 有9例患者死于治疗相关毒性 主要原因为大咯血 肺出血 肝衰竭等 贝伐单抗
16、治疗患者中有6例发生咯血 其中4例为致命 性的 该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞 状细胞组织学间的关联 因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者 JohnsonDH etal JClinOncol 2004 22 11 2184 91 组织学类型与药物副作用 索拉非尼用于NSCLC治疗的探索 研究于2008 2 18宣布提早终止 中期分析没有生存获益 10 7mvs 10 6m 而索拉非尼治疗组鳞癌患者的相关死亡增加 HR1 85 鳞癌 非鳞癌ScagliottiGV etal JClinOncol 2010 28 11 1835 1842 NCCN指南 20112011V1NSCLCNCCNGuideline 2010V1NSCLCNCCNGuideline 2010 与化疗药物疗效可能相关的分子标志物 基因ERCC1BRCA1RRM1TSP53K ras tubulin 状态表达增加表达增加表达增加突变突变同型异构体3表达增加 药物铂类吉西他滨培美曲塞多种药物铂类泰素 缓解率 问题 检测方法和标准的问题 表达定量的问题 缺少设计合理的前瞻性研究 目前仍不能作为临床实践的
