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1、新修订药品生产质量管理规范过程中新修订药品生产质量管理规范过程中 药品技术转让药品技术转让 申报技术要求探讨申报技术要求探讨 2015 7 10 本讲内容仅供讨论 不代表任何官方观点 药品技术转让 药品技术的所有者按照国家规定 的要求 将药品生产技术转让给受让方药品生产企 业 由受让方药品生产企业申请药品注册的过程 目的 在保证药品的安全 有效和质量可控前提下 促进新药研发成果转化和生产技术合理流动 鼓 励产业结构调整和产品结构优化 规范药品技术转 让注册行为 药品技术转让分为新药技术转让和药品生产 技术转让 符合38号文件规定情形的药品技术转让 属 于药品生产技术转让 主要内容 法规依据 申
2、报要求 法规依据 法规依据 职能职责 四川省食品药品监督管理局 负责本省转出品种的核准 转入品种的受理 审核 依据综合意见起草 补充申请批件 或 审批意见通知 件 送签件 向国家食品药品监督管理总局报送相关资 料 四川省食品药品安全监测及评审认证中心 负责组织开展技术审评 生产现场检查 检验样品抽 取 并根据技术审评意见 生产现场检查报告和样品检 验结果撰写 综合审评意见 四川省食品药品检验检测院 负责样品检验并出具检验报告 增修订方法的复核 各省辖市州食品药品监管局 负责对辖区内转出品种进行审核 参与对转入品种的 生产现场检查 加强药品技术转让工作日常监管 审查要点 一 涉及下列情形之一的药
3、品品种 不得受理其药品技术 转让申请 一 转出方或转入方相关合法登记失效 不能独立承 担民事责任的 二 未获得新药证书所有持有者同意转出的 三 转出方不能提供有效药品批准证明文件 包括未 按规定取得药品再注册批件 的 四 麻醉药品 第一类精神药品 第二类精神药品原 料药和药品类易制毒化学品的品种 五 药品标准为试行标准且未提出转正申请的 六 经国家食品药品监督管理总局确认存在安全性问 题的品种 参见国食药监办 2007 504号附件中化学 药品 中药注射剂高风险品种名单 七 技术转让品种涉及正在进行的行政复议 行政诉 讼或其他法律纠纷的 八 仅持有新药证书但未取得药品批准文号的 部分化学药品注
4、射剂高风险品种 品种 高风险品种 氨基糖苷类抗生素葡萄糖注射液 胸腺肽氯化钠注射液 骨肽氯化钠注射液 骨肽 复方骨肽 鹿瓜多肽 骨瓜提取物等注射剂也存在部分同样问题 注射用牛肺表面活性剂 大蒜素注射液 大蒜素葡萄糖注射液 穿琥宁注射液 穿琥宁氯化钠注射液 炎琥宁注射剂 炎琥宁氯化钠注射液 莪术油注射液 莪术油葡萄糖注射液 利福霉素钠注射液 利福霉素钠氯化钠注射液 利福平注射液 细辛脑注射液 注射用细辛脑 复方甘草酸单铵S葡萄糖注射液 亮菌甲素氯化钠注射液 亮菌甲素葡萄糖注射液 部分中药注射剂高风险品种名单 序号批准文号品名 高风险品种 1国药准字Z20043113鱼腥草注射液 2国药准字Z20
5、043470鱼腥草注射液 3国药准字Z20043473鱼腥草注射液 4国药准字Z20054965鱼腥草注射液 5国药准字Z20033183清开灵注射液 6国药准字Z20033285鱼腥草注射液 7国药准字Z20055005茵栀黄注射液 8国药准字Z20033282香丹注射液 9国药准字Z20043727香丹注射液 10国药准字Z20043741香丹注射液 11国药准字Z20044304香丹注射液 12国药准字Z20063395香丹注射液 13国药准字Z20063426肿节风注射液 14国药准字Z20053303参麦注射液 15国药准字Z20044247鸦胆子油乳注射液 16国药准字Z20054
6、284黄芪注射液 17国药准字Z20054288血塞通注射液 18国药准字Z20030106注射用清开灵 冻干 19国药准字Z20043425注射用双黄连 20国药准字Z20043854注射用双黄连 21国药准字Z20050287痛安注射液 22国药准字Z20050274鱼金注射液 部分中药注射剂高风险品种名单 序号批准文号品名 高风险品种 23国药准字Z20043172生脉注射液 24国药准字Z20044178生脉注射液 25国药准字Z20053993生脉注射液 26国药准字Z20043116参附注射液 27国药准字Z20043117参附注射液 28国药准字Z20043103血塞通注射液 2
7、9国药准字Z20063577血塞通注射液 30国药准字Z20063578血塞通注射液 31国药准字Z20044484鱼腥草注射液 32国药准字Z20054838鱼腥草注射液 33国药准字Z20054839鱼腥草注射液 34国药准字Z20044397柴胡注射液 35国药准字Z20063665柴胡注射液 36国药准字Z20030054痰热清注射液 37国药准字Z20044133丹参注射液 38国药准字Z20054048红花注射液 39国药准字Z20063433注射用双黄连 40国药准字Z20040033血必净注射液 41国药准字Z20063295莲必治注射液 42国药准字Z20043105鱼腥草注
8、射液 43国药准字Z20043107鱼腥草注射液 44国药准字Z20044282鱼腥草注射液 45国药准字Z20044485双黄连注射液 46国药准字Z20055309双黄连注射液 审查要点 二 按38号文件规定第一条情形 一 三 申 请的药品技术转让申请 涉及品种属于本审查要点 第一条相关情形的 提出该品种的注销申请后 可 受理其他品种的技术转让申请 三 已获得再注册批准 但转出方现有 药品生产 许可证 无相应剂型范围的品种 可按38号文件规 定情形一 三申报药品技术转让申请 四 按38号文件规定情形一 情形三申报的药品技 术转让申请 所涉及的药品品种应一次性全部提出 技术转让申请并转入一家
9、药品生产企业 主要内容 法规依据 申报要求 技术要求 技术审评标 准不降低 技术转让 前后药品质量一致 不降低 技术转让过 程不得涉及CFDA审评审 批事 项的变更 修改药药品注册标标准 改变变影响药药品质质量的原料药药生产产工艺艺 改变变影响药药品质质量的制剂处剂处 方和生产产工艺艺 技术要求 立题合理性 药学研究资料 1 工艺研究一般要求 2 原料药生产工艺研究 3 制剂处方及生产工艺研究 4 质量研究 5 样品的检验报告书 6 药材 原料药生产用原材料 辅料来源及质量标准 检验报告书 7 药物稳定性研究 8 直接接触药品的包材 容器选择依据及质量标准 立题合理性1 高风险 疗效不确切品种
10、 地标升国标注射剂 多组分生化药注射剂 中西 药复方注射剂 多组分生化药口服制剂以及中西药复 方口服制剂等 有效成分不明确 影响药品安全性的因素较为复杂 缺少系统规范的临床研究数据证明其安全性 有效 性 临床上已有疗效明确 安全性较好的产品可以替代 立题合理性2 包含国家淘汰 禁用成分或需特殊管理成 分 1 包含国家已明令禁止 撤市药物成分时 如含右丙氧 芬 苯丙醇胺 PPA 等成分的药物 2 包含国家暂缓审批或严格管理的药物成分 如含盐酸伪 麻黄碱 盐酸克伦特罗 3 包含国家特殊管理的药物成分 如放射性药物 精神类 药物 毒剧类药物等 4 包含国家禁止进口的牛源性成分 天然牛黄等 关于进一步
11、加强牛源性及其相关药品监督管理的公告 国药监注 2002 238号 u国药管办 2000 523号要求 自通告发布之日起暂停使用和销 售所有含PPA的药品制剂 包括 复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊 复方氨酚美沙芬片 康得 复方右美沙芬片 复方美沙芬片 复方美沙芬胶囊 复方右美沙芬胶囊 复方美沙芬溶液 复方氢溴酸右美沙芬糖浆 复方马来酸卡比沙明胶囊 复方盐 酸苯丙醇胺颗粒剂 复方盐酸苯丙醇胺糖浆 复方苯丙醇胺片 复方苯丙醇胺胶囊 盐酸苯丙醇胺片 复方氯化铵糖浆 感 冒灵胶囊 斯可服糖浆等 u国食药监安 2011 55号文要求 自2011年7月31日 停止生产 销售和使用含右丙氧芬的药品制剂 撤销该药品
12、批准证明文 件 已上市药品由生产企业收回销毁 国家局网站发布的含右 丙氧芬的相关制剂包括 丙氧氨酚片与丙氧匹林片等 立题合理性3 剂型合理性 阿莫西林克拉维酸钾分散片 阿莫西林 微溶 克拉维酸钾 极易溶解 分散片 化合物的溶解性 分散片中的药物应是难溶性的 极微溶解 几乎不溶或不溶 口服混悬剂 包括干混悬剂 难溶性固体药物 水中溶解性好的药物 干混悬剂 双氯西林钠 21 立题合理性4 规格合理性 关于加强药品规格和包装规格管理的通知 食药 监注函 2004 91号 规定 药品规格的确定必须 符合科学性 合理性和必要性的原则 申请的药品规 格应当根据药品用法用量 剂型特点等合理确定 一 般不得大
13、于单次最大用量 也不得小于单次最小用量 大容量注射剂不得采用50ml 100ml 250ml 500ml以外的其他规格 小容量注射剂不得采用1ml 2ml 5ml 10ml 20ml以外的其他规格 儿童用药规格需结合临床实际 立题合理性5 注射剂灭菌工艺合理性 按 关于发布化学药品注射剂和多组分生化注射剂基本技 术要求的通知 国食药监注 2008 7号 的要求 对化学药品 注射剂 为保证灭菌的有效性和制剂的无菌保证水平 大容量 注射剂应采取终端灭菌工艺 建议首选过度杀灭法 F0 12 如产品不能耐受过度杀灭的条件 可考虑采用残存概率法 8 F02g 0 03 0 05 0 05 原料药杂质限度
14、 制剂杂质限度 报告限度最大日剂量 1g 1g 限度 0 1 0 05 鉴定限度最大日剂量 10mg 2g 2g 限度1 0 或5 g 取最小值 0 5 或20 g 取最小值 0 2 或2mg 取最小值 0 1 质控限度最大日剂量 100mg 2g 2g 限度1 0 或50 g 取最小值 0 5 或200 g 取最小值 0 2 或3mg 取最小值 0 15 质量研究 杂质对比原则 如研究发现转让后的样品出现新的杂质等 需 参照杂质研究的技术指导原则研究和分析杂质的毒 性 转让后样品杂质种类和含量均未超出转出方样 品 或者转让后样品出现新杂质但新杂质未超过鉴 定限度 均可以认可 转让后样品出现新
15、的超过鉴 定限度的杂质 原则上不予认可 如申请人已对该 杂质进行了详细研究和控制 可结合具体研究情况 进行分析处理 残留溶剂 原料药中残留溶剂来源 合成原料或反应溶剂 反应副产物 起始物料引入 制剂中残留溶剂来源 制剂工艺过程中使用的溶剂 原辅料残留的溶剂 如包衣工序中常用到的乙醇 62 残留溶剂 研究原则 第一类溶剂 避免使用 应进行替代研究 必须进行 残留量研究 第二类溶剂 限制使用 对使用的全部二类溶剂进行 残留量研究 第三类溶剂 低毒性溶剂 限度为0 5 可仅对在 终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究 第四类溶剂 尚无足够毒理学资料 根据生产工艺和 溶剂的特点 必要时进行残留
16、量研究 残留溶剂 质量标准的制订 第一类溶剂 必须订入质量标准 且限度符合规定 第二类溶剂 临床研究时需订入 注册标准需根据多 批中试和工业化生产规模样品的检测结果修订 第三类溶剂 原则同第二类溶剂 64 残留溶剂研究中的常见问题 检查项目不全 方法学验证不全面 对照品配制浓度非限度浓度 线性验证范围不合理 质量研究 溶出度 释放度 溶出度 释放度研究的意义 处方工艺筛选的重要指标 关键工艺步骤和工艺参数范围的确定 批间一致性考察 不同规模下产品质量特性比较 上市产品质量控制的重要指标 建立的溶出度测定方法应具备一定的区分能力 溶出度 释放度对比分析 高溶解性药物 按BCS分类标准 一般选择原 标准中溶出度检查条件进行比较即可 低溶解性药物 应进行不同pH介质中差异因子f1 或相似因子f2的比较 溶出介质的体积最好能满足漏 槽条件 一般应采用pH值1 2 6 8的水性介质 特 殊情况下 可采用高pH的溶出介质 但一般不应超 过pH8 0 pH 1 2的盐酸溶液 pH 4 0醋酸盐 缓冲液 pH 6 8磷酸盐缓冲液 水 缓释制剂等也应采用三种不同介质进行释放度的 比较研究 要求转让前后产
