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1、 第十八章药物制剂分析 第一节药物制剂分析的特点 1 药物制成制剂的目的 1 可以更好的发挥疗效 2 降低药物毒副作用 3 方便使用 贮存和运输 第一节药物制剂分析的特点 片剂 胶囊剂 注射剂 酊剂 栓剂 软膏剂 滴丸剂 滴眼剂 糖浆剂等多种 药典收载的制剂 原料加入赋形剂 稀释剂 附加剂 稳定剂 抗氧剂 防腐剂 着色剂等 经过适当的工艺流程制剂 第一节药物制剂分析的特点 第一节药物制剂分析的特点 是对各种不同剂型的药物 应用物理 化学 物理化学或微生物测定方法进行分析 检验其是否符合质量标准规定的要求 2 制剂分析 第一节药物制剂分析的特点 制剂检验 性状 鉴别 检查 含量测定 考虑 第一节
2、药物制剂分析的特点 药物制剂除含有主药外 还加入了一定的附加成分 片剂润滑剂 崩解剂 黏合剂和稀释剂 淀粉 糊精 蔗糖等 注射剂增溶剂 抗氧剂 抑菌剂 pH和等渗调节剂等 3 药物制剂分析的特点 附加成分的存在 常影响主药的测定 使制剂分析有其独有的特点 第一节药物制剂分析的特点 第一节药物制剂分析的特点 原料药药物的理化性质 制剂a 药物的理化性质b 附加成分有无干扰c 干扰程度如何d 如何消除或防止干扰e 复方制剂各有效成分间的干扰 1 制剂分析的复杂性 第一节药物制剂分析的特点 阿托品原料 非水碱量法 取样0 5g 片剂 0 3mg 注射剂 0 5mg 酸性染料比色法 取样2 5mg 两
3、步滴定法 阿司匹林原料药直接滴定法片剂肠溶剂栓剂HPLC法 第一节药物制剂分析的特点 第一节药物制剂分析的特点 A 制剂 主要检查制剂在制备或贮存过程中可能产生或增加的杂质 例 盐酸普鲁卡因注射液检查对氨基苯甲酸而原料药不需检查又如 阿司匹林肠溶片中水杨酸的检查 第一节药物制剂分析的特点 B 各剂型有特定的质量标准 各种制剂按制剂通则要求检查 第一节药物制剂分析的特点 1 外观性状2 鉴别3 检查杂质检查重量差异崩解时限溶出度 释放度含量均匀度等4 含量测定 片剂 第一节药物制剂分析的特点 1 性状2 鉴别3 检查杂质检查装量渗透压摩尔浓度可见异物 不溶性微粒无菌细菌内毒素与热原4 含量测定
4、注射剂 第一节药物制剂分析的特点 第一节药物制剂分析的特点 含量测定方法不同 例如 盐酸氟奋乃静原料药非水滴定法片剂紫外分光光度法 第一节药物制剂分析的特点 原料求实际百分含量 允许范围较窄如 多数要求98 5 以上 上限101 0 少数要求99 5 以上 上限101 0 阿斯匹林原料含量99 5 以上 4 结果表示与限度要求不同 第一节药物制剂分析的特点 制剂求占标示量的百分含量 允许范围较宽如 95 0 105 0 90 0 110 0 93 0 107 0 阿斯匹林片标示量95 0 105 0 第一节药物制剂分析的特点 片剂10 20片研细称取部分细粉测定注射剂10 20支混合后取部分测
5、定 5 取样要求有代表性 第一节药物制剂分析的特点 复方制剂 不仅要考虑附加剂的影响 还要考虑药物之间的相互影响 6 复方制剂分析 第一节药物制剂分析的特点 一般需要制备阴性对照 即按处方比例取测定组分以外的成分 制成制剂 作为对照 考察测定方法时 取阴性对照品在相同的条件下试验 若呈负反应 则说明附加剂或共存的药物对测定没有干扰 第二节片剂分析 含量测定 分析步骤 第二节片剂分析 一 片剂的常规检查项目1 重量差异检查 1 定义按规定称量方法测得每片的重量与平均片重之间的差异程度 一常规检查项目 第二节片剂分析 2 检查法 第二节片剂分析 平均片重差异限度0 3g以下 7 5 0 3g或0
6、3g以上 5 超出重量差异限度的药片不得多于2片 并不得有一片超出限度1倍 3 限度规定 第二节片剂分析 1 定义固体制剂在规定的检查方法和液体介质中 以规定的方法进行检查全部崩解溶散或成碎粒并通过筛网所需时间的限度 2 崩解时限检查 第二节片剂分析 2 检查对象 片剂 胶囊剂 滴丸 薄膜衣片 糖衣片 肠溶衣片等 第二节片剂分析 升降式崩解仪 药典附录XA 3 崩解时限仪器 第二节片剂分析 4 崩解时限检查结果判断 肠溶衣片 先在盐酸溶液中2h不得有裂缝或崩解 在磷酸盐缓冲液 pH6 8 1h内全部溶解 4 结果判定 普通片 15min 薄膜衣片 30min 糖衣片 1h 第二节片剂分析 二
7、片剂含量均匀度的检查和溶出度测定 1 含量均匀度检查法 一片剂分析 1 定义小剂量的片剂 胶囊剂 膜剂或注射用无菌粉末中的每片 个 含量偏离标示量的程度 第二节片剂分析 凡检查含量均匀度的制剂不再检查重 装 量差异 2 检查对象 标示量小于25mg 主药含量小于25 g g 复方制剂仅检查符合上述条件的组分 第二节片剂分析 3 操作法 取供试品10片 分别测定每片以标示量为100的相对含量X 求其均值X 标准差S A 100 X 第二节片剂分析 4 结果判断 A S 15 0不符合规定 符合规定 A 1 80S 15 0 复试 A 1 45S 15 0不符合规定 A 1 45S 15 0符合规
8、定 A 1 80S 15 0且A S 15 0另取20片复试 S A 第二节片剂分析 USP Ph Eup的含量均匀度检查法与中国药典采用的方法不同 其方法为取10片 分别测定每片的含量 与平均含量比较 不能超过一定的限度 第二节片剂分析 2 溶出度测定 1 定义药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度 第二节片剂分析 溶出度检查可以反映主药的晶型 粒度 处方的组成 辅料的品种和性质 生产工艺的差异 反映生物利用度 第二节片剂分析 2 检查对象主要用于一些难溶性的药物 溶解度0 1 1 凡规定检查溶出度的制剂 不再进行崩解时限的检查 第二节片剂分析 3 检查方法 第一法转篮法第二法浆法
9、第三法小杯法 第二节片剂分析 3 释放度的测定第一法用于缓释和控释制剂第二法用于肠溶制剂第三法用于透皮贴剂 第三节注射剂分析 1 装量2 渗透压摩尔浓度3 可见异物4 不溶性微粒5 无菌6 细菌内毒素与热原 二注射剂常规检查项目 一常见干扰及排除 药物制剂除主药外 还含有多种辅料 辅料对药物的含量测定方法有干扰 片剂中常见附加剂 糖类硬脂酸镁滑石粉碳酸钙羧甲基纤维素等 一 糖类的干扰与排除 1 糖类的干扰片剂稀释剂 淀粉 糊精 蔗糖 乳糖 等 经水解最后均生成葡萄糖 当用氧化还原法测定含量时 应考虑葡萄糖的影响 改用别的测定方法 或避免用氧化性强的滴定剂 2 干扰的排除 例如FeSO4的含量测
10、定原料 KMnO4滴定法片剂 铈量法 Ce SO4 2 只能氧化Fe2 Fe3 而不能氧化葡萄糖为葡萄糖酸 二 硬脂酸镁的干扰与排除 1 对配位滴定法的干扰在配位滴定中Mg2 也能与EDTA 2Na起络合作用 使含量偏高 排除方法 lgKMY 8 64 pH 10 1 滴定Al3 Ca2 因lgKMY Al3 Ca2 远大于lgKMY Mg2 故不考虑 2 改在pH6 7 5条件下 并加掩蔽剂酒石酸 草酸 硼酸 2 对非水滴定法的干扰 硬脂酸根离子在冰醋酸中具碱性 消耗HClO4 使含量偏高 例1硫酸奎尼丁原料药非水滴定片剂 1 提取分离法用适当有机溶剂 氯仿 丙酮 乙醚 提取 排除方法 Na
11、Cl NaOH CHCl3 水层弃去 CHCl3层 2 加入无水草酸 酒石酸等掩蔽剂 硬脂酸镁 酒石酸酒石酸镁 硬脂酸酒石酸镁在冰醋酸中难溶 对测定无影响 硬脂酸在冰醋酸中不显酸性 3 改用比色法 分光光度法等其他方法 例1盐酸氟奋乃静原料药非水滴定片剂UV法 三 滑石粉的干扰及排除 对比色法 紫外法及旋光法均有影响 排除法利用它不溶于水及有机溶剂的特性 过滤除去后再测定 注射剂中常见附加剂 亚硫酸盐类Na2SO3 NaHSO3 Na2S2O3 Na2S2O4 连二亚硫酸钠 Na2S2O5 焦亚硫酸钠 烯二醇类Vc巯基化合物二巯丙醇 四 抗氧剂的干扰与排除 干扰 1 碘量法2 铈量法3 亚硝酸
12、钠滴定法4 银量法 排除 1 加入掩蔽剂甲醛或丙酮 例 维生素C注射液中NaHSO3 2 加酸加热使抗氧剂分解 例 盐酸去氧肾上腺素注射液 3 加入弱氧化剂氧化 加入弱氧化剂将亚硝酸盐或亚硫酸氢盐氧化 而不消耗滴定溶液 以此消除干扰作用 常用的弱氧化剂为过氧化氢和硝酸 例盐酸异丙嗪注射液中NaHSO3的干扰 HSO3 H2O2HSO 4 H2O 排除方法加入弱氧化剂 过氧化氢 硝酸 先将抗氧剂氧化 而不氧化药物 2NaHSO3 4HNO3 Na2SO4 4NO2 2H2O H2SO4 4 利用主药和抗氧剂紫外吸收光谱的差异进行测定 干扰 油中杂质甾醇 三萜类有UV吸收 一 片剂含量计算公式 二
13、含量测定应用示例 标示量 测得每片量 g 片 标示量 g 片 100 1容量分析法结果计算 标示量 V T F D 平均片重 W 标示量 100 T 1ml规定摩尔浓度的滴定液相当于被测药物的mg数m 规定滴定液摩尔浓度M 被测药物分子量 F 实际摩尔浓度 规定摩尔浓度 例1烟酸片含量测定 取本品10片 精密称定为3 5840g 研细 精密称取0 3729g 置100mL锥形瓶中 置水浴加热溶解后 放冷 加酚酞指示剂3滴 用氢氧化钠滴定液 0 1005mol L 滴定至粉红色 消耗25 02mL 每1mL氢氧化钠滴定液 0 1mol L 相当12 31mg的烟酸 求供试品中烟酸的标示百分含量
14、标示量0 3g 片 标示量 V T F 平均片重 W 标示量 100 25 02 12 31 1000 0 1005 0 1 0 3584 0 3729 0 3 99 17 100 1 取样20片总重2 4220g 研细称取0 2560g 2 溶液制备100mL水定容 滤过取续滤液25mL 加水50mL 盐酸20mL与甲基橙1滴 3 测定溴酸钾滴定液 0 01635mol L 滴定至粉红色消失体积为16 10mL 每mL溴酸钾滴定液 0 01667mol L 相当于3 429mg异烟肼 0 1g 片 例2异烟肼片含量测定 4 结果计算 标示量 V T F 平均片重 W 标示量 100 16 1
15、0 0 003429 0 01635 0 01667 4 0 1211 0 2560 0 1 102 5 100 2分光光度法1 百分吸光系数法 例1VB2片含量测定取20片称重0 2408g 标示量10mg 片 研细 精密称取0 0110g 置1000mL量瓶 加冰醋酸5mL与水100mL 加热溶解后加4 NaOH30mL 用水定容到刻度 照分光光度法 在444nm测吸光度为0 312 323 计算标示量 标示量 1000 0 0120 0 0110 0 01 100 105 标示量 D 平均片重 W 标示量 100 L 例2盐酸布桂秦片含量测定取20片称重0 3002g 标示量30mg 片
16、 研细 精密称取0 0153g 置100mL量瓶 加0 1mol L盐酸溶解并稀释到刻度 精密量取滤液2 0mL 置100mL量瓶 0 1mol L盐酸稀释到刻度 照分光光度法 在252nm测吸光度为0 412 671 计算标示量 标示量 5000 0 0150 0 0153 0 03 100 100 2 对照品比较法是在同样条件下分别配置对照品溶液与样品溶液在选定波长处分别测定吸收度 3高效液相色谱法 HPLC 是在同样条件下分别配置对照品溶液与样品溶液在选定波长处分别测定峰面积 一 注射剂含量计算公式 二含量测定应用示例 标示量 测得量 g mL 标示量 g mL 100 1容量分析法结果计算 2分光光度法1 百分吸光系数法 1cm 2 对照品比较法 例 某注射液含量测定方法 已知 被测物的 481注射液标示量 0 5g 20mlD 200 250 5 10000求 标示量 第四节复方制剂分析 1 复方制剂是含有两种及两种以上的有效成分的药物制剂 一复方制剂特点 第四节复方制剂分析 一复方制剂特点 2 分析方法比原料药 单方更为复杂 不仅附加成分或辅料会干扰测定 各有效成分之间亦会
