新基因的起源机制 Theoriginofthenewgenesmechanism 随着基因组数据的大量积累 人们越来越认识到不同生物在基因组大小及基因数目上存在巨大的差异 从仅含470个基因的支原体到约含3万多个基因的人类基因组 相差达数百倍 即使是果蝇等分化时间很短的近缘物种 其基因种类和数目也不尽相同 这种差异引出一个根本性的生物学问题 基因是怎样产生的 新基因的起源机制 什么是新基因 为什么要研究新基因的起源机制 怎样研究新基因的起源机制 新基因的起源机制有哪些 新基因的起源机制研究进展怎样 新基因的定义 新基因是相对于古老基因而言的 新基因产生时间短 进化历史也短 但它保留了大量进化过程中的重要信息 如基因结构 序列信息等 然而由于基因组中的大多数基因产生太早 在漫长的进化时间中积累的大量突变早已湮没了大部分重要的进化信息 无论是基因最初产生的分子机制或是随后在群体中扩散并最终固定下来的群体动力学过程 都已无法直接观察和检测 20世纪90年代以前 有关这一问题的探讨基本上是设想性或理论性的 人们迫切需要能够获得一些年轻的新基因起源的实例 使人们能够以实验的手段近距离观察并阐明新基因起源的分子机制和进化的动力学过程 新基因的发现1993年 华裔学者龙漫远在果蝇中发现了第一个年轻的基因 Jingwei基因 约2 5My 才使以实证方法研究新基因起源的分子机制成为可能 对新基因发生的研究掀开了新的一页 近年来 又有大约20来个新基因被报道 包括司芬克斯 sphinx 基因和猴王基因等 精卫基因 Jingwei 通过对黑腹果蝇近缘物种新基因的筛选和分析 1993年 华裔学者龙漫远发现了第一个年轻的基因 他根据我国远古精卫溺死而又重生的故事 把这一基因称为 精卫 基因 jingwei 精卫填海 又北二百里 曰发鸠之山 其上多柘木 有鸟焉 其状如乌 文首 白喙 赤足 名曰精卫 是炎帝之少女名曰女娃 女娃游于东海 溺而不返 故为精卫 常衔西山之木石 以堙于东海 山海经 北山经 研究新基因起源机制的方法 研究一个新基因的起源的两个步骤首先 我们要知道一个新的基因结构在自然界的某一生物个体产生的突变步骤 其次 我们需要知道这一单一个体的新基因扩散到一个物种所有个体的固定过程 新基因的起源机制 外显子重排基因复制逆转座可移动元件基因水平转移基因融合 分裂从头起源混合机制 外显子重排 exonshuffling 外显子重排是指由来自不同基因的2个或多个外显子相互接合 或基因内部的外显子产生重复而形成新的基因结构 20世纪70年代 在真核生物中发现断裂基因后 Gilbert提出 通过内含子介导的重组 不同基因的外显子可发生互换 使得原基因结构发生变化 可能产生新的基因 目前已知两种外显子重排 异常重组和逆转座子介导的外显子插入 此外 相邻基因间序列的缺失产生的基因融合也可造成外显子重排 基因重复 Geneduplication 基因重复是人们最早认识到的新基因产生机制 这个经典的机制认为 通过重复产生的冗余拷贝 由于不受或很少受到选择压力 不断积累各种突变 最终可能与原基因产生分化 形成具有新生物学功能的基因 而祖先拷贝仍保持原来的功能 现在科学家已经确认 基因重复是新基因产生的重要来源之一 许多新的基因功能都是通过基因复制进化来的 而且对不同种生物的发育程序的进化起了巨大的作用 同样 在染色体片断和基因组水平的复制对人类的新功能的产生和进化也起了重要的作用 根据重复区域的大小 基因重复可分为单个基因重复 部分基因组重复 segmentalduplication 和整个基因组重复 genomeduplication 即多倍体化 单个基因和部分基因组的重复主要通过不等交换产生 而基因组重复是有丝分裂或减数分裂过程中发生错误产生的 逆转座 Retroposition 逆转座是指转录产生的RNA通过逆转录合成cDNA插入到基因组的过程 由于通过逆转座产生的新拷贝一般不含启动子和调控序列 使得大部分产生的序列成为假基因 然而 在特殊情况下 逆转座序列通过原基因不正常转录携带有启动子 或者插入到基因组后获得外源调控序列而具有表达活性 进而可形成新的表达特异性或新的功能 所以一个有功能的逆转录转座基因呈现出一种嵌合结构 逆转录转座的编码区域和一个新的5 端调控序列 或是逆转录转座的编码区域和一个从整合靶位点附近招募的新的基因片断 这会导致新的嵌合机制具有和亲代基因不同的生物学功能 可移动元件 Mobileelements Makalowski等最早描述了Alu元件可以整合进人类衰减加速因子基因 DAF 的蛋白编码区 他们发现基于可移动元件的多样性并不仅限于人类基因组或是Alu家族 麦克琳托克原先在玉米中发现的DNA片段的移动 它们甚至能采取遗传物质全盘打乱重组或复制的方式 所有这些变化 能影响基因的表达 或者 使复制出的基因自由地发展新功能 对人类基因序列和脊椎动物基因的进一步分析表明 可移动元件整合进核基因从而产生新的功能可能是一个普遍的机制 基因水平转移 genelateraltransfer 基因水平转移是指遗传物质从一个物种通过各种方式转移到另一个物种的基因组中 在原核生物中 转化 转导 接合等现象是频繁发生的 因此 基因水平转移对原核生物的基因组贡献是相当大的 例如一种毛滴虫通过水平转移获得嗜血菌的一种裂解酶 该裂解酶通过插入获得了24个氨基酸构成的一段信号肽 其功能也因此而出现变化 使其由胞内酶变成了胞外酶 Ochman等人发现一些细菌基因组的16 是通过基因水平转移获得的 尽管这种侧向的 或水平的基因转移可以导致同源基因的交换 但是有证据表明它可以招募新的基因并提供新的表型 比如使良性细菌转变为病原体 基因融合 分裂 genefusion genefission 通过中止密码子和基因上游转录终止信号的删除突变和点突变 两个相邻的基因可以通过通读转录融合为单个基因 相反 一个基因也可以分裂为两个单独的基因 关于自然界中新基因的起源 生物学界早已有 基因分裂 的猜想 但科学家一直没有找到直接的证据 近期 中科院昆明动物所王文博士及其合作者的一项研究成果 证明了通过基因分裂能产生新的基因 许多基因融合和分裂事件在原核生物的基因组中被鉴定出 并且已有报道在更高等生物中也存在基因融合事件 Thompson等人鉴别出了一个人类融合基因 KUA UEV 在这个基因中 肿瘤易感基因 UEV 的E2泛素连接酶变体结构域和一个最近被鉴别出的基因KUA 脂肪酸羟化酶 通过通读转录和编码区可变剪接的机制融合在一起 UEV在真核生物中保守 仅人中有B和C两个Domain 其中B与脂肪酸羟化酶KUA同源 但在果蝇和线虫中相距甚远或不在一条染色体上 而在人中仅相距几Kb 转录时跳过了KUA的终止子和UEV的起始密码子和Aexon 形成一个RNA 其中UEV定位核内 KUA在内膜上 KUA UEV在胞质中 基因融合 从头起源 denovoorigination 尽管从原先非编码区域变为新基因的这种真正的从头起源很稀少 但是有很多基因的一部分蛋白编码区序列是从头起源的 比如 果蝇精细胞特异性的肌动蛋白中链基因sadic 原先内含子的一部分转变为一个编码蛋白质的外显子 混合机制 Combinedmechanisms 新基因可以通过上述机制产生 既可以是单个机制在起作用 也可以是多种机制的共同作用 jingwei基因 sphinx基因和sdic基因 研究新基因起源机制的意义 研究基因的起源机制 对探究生命的起源 生物的进化 生物多样性 具有重要的应用科学意义 如果弄清基因形成和固定机理 科学家就能深入探讨物种的形成和分子进化 物种进化之间的关系 也能根据基因产生的规律设计新的生物活性药物 研究前景 关于新基因进化的基因组过程人们还知之甚少 因为还没有鉴别得到足够数目的具有新功能的年轻基因 大规模的基因组测序仍在继续 不断有新的物种的基因组序列被公布 从这些庞大的数据中 将能找到大量关于新基因起源与进化的有用信息建立一整套能够快速 有效地发现和研究新基因的研究体系随着对基因组研究进入后基因组时代和科学技术的高度发展 对于新基因起源的研究更会深入全面 最终能从基因组的水平探讨新基因起源的一般规律和新基因产生对原基因组的影响 将基因结构的进化与功能的适应性联系起来 阐明新基因起源和进化的动力 谢谢 。