依卡倍特钠对胃黏膜保护作用

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1、L O G O 胃黏膜保护剂胃黏膜保护剂 定义 胃黏膜保护剂是保护和增 强胃黏膜防御机能 以及促进胃 黏膜屏障修复的一类药物 覆盖形成保护层 隔离损伤因子 粘液糖蛋白 磷脂 HCO3 上皮细胞更新速度 前列腺素 血流量 巯基 氧自由基 EGF及其受体 bFGF及其受体 药物保护胃黏膜作用机理 含以下环节 1中国医院用药评价与分析 2003 3 3 133 7 2国家食品药品监督管理局药品评审中心主编 药物临床信息参考 四川科学技术出版社 2004 胃黏膜保护剂胃黏膜保护剂 药代动力学分类药代动力学分类 二种作用方式 n 吸收入血 全身性作用 n 前列腺素类衍生物 n 替普瑞酮 n 瑞巴派特 n

2、 吉法酯 n 麦滋林 n 较少吸收入血 消化道局部作用 n 铋剂 n 铝剂 硫糖铝 磷酸铝 铝碳酸镁 n 依卡倍特钠 作用机理分类作用机理分类 源于自然的启示 松香 在中国最早的药书 神 农本草经 中记载了其对于现代 医学所说的消化性溃疡 胃炎 皮肤损伤的疗效 田边制药注意到了松香的良好药 效及其安全性 从松香一系列的 衍生物中筛选出了对胃炎 胃溃 疡有良好治疗效果的萜类化合物 依卡倍特钠 盖爽盖爽 依卡倍特钠 依卡倍特钠 C20H27NaO5S 5H2O 492 56 通用名依卡倍特钠颗粒 英文名Ecabet Sodium Granules 规格 1 0g 以C20H27NaO5S 5H2O

3、计 剂型颗粒剂 性状白色颗粒 薄荷香味 味微苦 包装10袋 盒 生产及包装日本田边生产 天津田边包装 上市时间 日本销售十余年 中国2005年底上市 依卡倍特钠的化学结构特点依卡倍特钠的化学结构特点 R SO3 Al2 OH 5 硫糖铝 依卡倍特钠 依卡倍特钠同时具有疏水的 磺酸基和亲水的羧基 在不 同pH值条件下均可解离 硫糖铝只含有疏水性的磺酸 基 只能在pH值较小的情 况下解离 盖爽盖爽 依卡倍特钠 依卡倍特钠 的化学结构特点的化学结构特点 硫糖铝只能在酸 性条件下与带正 电的蛋白结合 依卡倍特钠与蛋 白的结合不受高 pH值的影响 同 时pH值越小 结 合能力越强 硫糖铝 SO3 Al2

4、 OH 5 硫糖铝H H 依卡倍特钠 SO3 aSO3 硫糖铝只能在酸度高的条件 下与蛋白结合 羧基在酸度低的条件下 可与蛋白结合 血清蛋白与粘液蛋白 磺酸基在酸度高的条件 下可与蛋白结合 硫糖铝在酸度低的条件 下不与蛋白结合 血清蛋白与粘液蛋白 依卡倍特钠 COO COO SO3 盖爽盖爽 依卡倍特钠 依卡倍特钠 的多种药理作用的多种药理作用 四大作用机理 1 抑制胃蛋白酶活性 2 直接覆盖 保护创 面 3 抑制幽门螺杆菌 4 通过增加前列腺素 增加粘液分泌 碱 基及胃粘膜血流 依卡倍特钠直接覆盖粘膜损伤部位依卡倍特钠直接覆盖粘膜损伤部位 方法 给与胃溃疡患者 A2期胃 体部后壁 依卡倍特钠

5、1 0g 1 5小时候后内镜下观察 结果 浅田 修二 臨牀 研究 71 2439 1994 胃溃疡患者内镜检查照片 正常部位 74 31 g g 湿重 溃疡边缘部位 264 81 g g 湿重 损伤部位的结合量是正常部位3 6倍 浅田 修二 rog ed 11 335 1991 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 Tyr mol mL min 胃 蛋 白 酶 活 性 時間 mean SE 3060901200 分 10 8 6 4 2 0 mg mL 依依 卡卡 倍倍 特特 钠钠 浓浓 度度 p 0 05 胃蛋白酶活性随依卡倍特钠浓度变化 对象 健康志愿者 男性 n 6 方法 1g依卡

6、倍特钠颗粒加20ml水后 给患者服用 15分钟以后收集所有的胃液 测量胃蛋白酶活性 和依卡倍特钠浓度 依卡倍特钠抑制胃蛋白酶活性依卡倍特钠抑制胃蛋白酶活性 依卡倍特钠加强胃粘膜修复 提高愈合质量依卡倍特钠加强胃粘膜修复 提高愈合质量 胃粘膜的PGE PGI 含量変化 Kohli Y et al J Kyoto Pref Univ Med 99 1085 1990 对象 慢性萎缩性胃炎患 者 n 4 方法 依卡倍特钠1次1g 1日2次 2周连续给药 在 给药前和给药后测定胃粘 膜组织中的PGE 和6 keto PGF1 PGI 稳定的分解 成分 含量 4000 3000 2000 1000 0

7、含 量 平均値 pg mg湿重量 服药前服药后 400 300 200 100 0 含 量 平均値 服药前服药后 500 pg mg湿重量 p 0 05p 0 01 PGE 6 keto PGE1 依卡倍特钠依卡倍特钠促进胃粘膜分泌PGE2 PGI2 胃粘膜血流的变化 Onoda Y et al Jpn J Pharmacol 52 631 1990 给予乙醇后时间 200 150 100 50 0 胃粘膜血流量 30 依卡倍特钠给予 03060 90 分 乙醇给予 此时血流 设为100 mean SE p 0 05 依卡倍特钠组 100mg kg 依卡倍特钠组50mg kg 对照组 依卡倍特

8、钠增加胃粘膜血流依卡倍特钠增加胃粘膜血流 胃粘膜HCO3 分泌量的变化 实验动物 大鼠 n 5 6 方 法 通过食管导管向胃内注入pH2 0的生理盐水或此液中加入依卡倍特钠2 5 5 0mg ml的试验液 每 20分钟回收注入液 测定pH及Pco2 以HCO3 分泌量作为碱基分泌量的指标计算 Onoda Y et al Jpn J Pharmacol 52 631 1990 时间 対照组 mol hr 碱 基 分泌 量 140 18 16 14 12 0 060 mean SE p 0 05 依卡倍特钠组5 0mg mL 依卡倍特钠组2 5mg mL 204080100120 160 分 1

9、依卡倍特钠 依卡倍特钠促进碱基分泌依卡倍特钠促进碱基分泌 时间 分钟 活菌数 log cells mL 8 7 6 5 4 3 2 1 153045 60 0 试验菌株 H pylori NCTC 11637株 方 法 向培养菌株 H pylori NCTC 11637 株 中加入枸橼酸缓冲液 pH 3 在 上表的条件下各37 孵化 经时测 定活菌数 为排除尿素酶的关系 同 时进行了不添加尿素的对比试验 各组成分尿素依卡倍特钠 尿素添加对照组10mM0 尿素未添加对照组00 尿素加依卡倍特钠组10mM4mg ml 枸橼酸缓冲液中透射电子显微镜下所见活菌数的变化 Shibata K et al

10、Antimicrob Agents Chemother 39 1295 Shibata K et al Antimicrob Agents Chemother 39 1295 19951995 依卡倍特钠抑制Hp尿素酶活性起到抑菌作用 依卡倍特钠对Hp的抑制作用 代谢和排泄 健康成人口服依卡倍特钠1 0g 2 5小时达最高血浆 药物浓度 约1 g ml 半衰期约为8小时 大部分药物 不经代谢 以原形排出体外 72小时内尿中排出约3 粪 便排出90 以上 血药浓度 健康成人口服依卡倍特钠1 0g 2 5小时达最高血浆药 物浓度约1 g ml 半衰期约为8小时 药代动力学 安全性高安全性高 正确应

11、用依卡倍特钠依卡倍特钠 特别注意 直接倒入口中 温水冲服 不要混悬于水中送服 因为依卡倍 特钠不溶于水 有许多颗粒会挂在 杯壁上 造成服用困难 依从性好 1日2次 早晚各一次 依卡倍特钠治疗胃炎的临床效果 内镜下所见改善率 100 田辺製薬集計 204060800 显著改善 42 7 显著改善 82 8 显著改善 69 7 显著改善 58 9 中等度改善 中等度改善 中等度改善 86 6 82 2 76 9 90 3 n 93 浮肿 n 199 发红 n 202 糜烂 n 142 出血 中等度改善 対象 急性胃炎和慢性胃炎急性发作期患者 方法 依卡倍特钠1g 2次 日 一般给药2周 依卡倍特钠

12、治疗胃炎 VS 西咪替丁 双盲研究 三好秋馬 Progress in Medicine 14 1999 1994 综合评价 总体优于西咪替丁 20406080 100 0 92 5 70 0 30 40 37 41 30 40 32 40 30 40 97 3 73 3 87 5 西咪替丁组73 3 100 92 5 85 依卡倍特钠组92 5 p 0 05 p 0 05 N S p 0 05 N S 70 0 内镜下 改善度 自觉症状 改善度 综合改善率 安全性 有用性 对象 急性胃炎和慢性胃炎急性发作期患者 方法 依卡倍特钠1g或西咪替丁200mg 口服2次 日 x 8周 Mean SE

13、P 0 01 vs对照 n 10 12 100 300 100 300 100 300 100 300 mg kg 药物 对照 依卡倍特纳 硫酸铝 替普瑞酮 瑞巴派特 临床剂量 2g 2 7 3 24g 150mg 300mg 100 80 60 40 20 0 Igarashi et al Journal of New Remedies and Clinics 47 1276 1998 方法 在给大鼠口服依卡倍特钠之前30分钟 给予阿斯匹林 200mg kg 4小时后摘除胃 并检查损伤情况 溃疡指数 mm 依卡倍特钠对阿斯匹林诱发大鼠胃粘膜损伤的作用依卡倍特钠对阿斯匹林诱发大鼠胃粘膜损伤的作

14、用 依卡倍特钠治疗药物性胃炎的临床效果 综合评价 20406080100 0 83 3 100 83 3 88 9 83 3 n 18 n 19 n 18 n 18 n 18 内镜下 改善度 自觉症状 改善度 综合改善率 安全性 有用性 对象 药物性胃炎 NSAID 类固醇 抗生素 抗肿瘤制剂 方法 依卡倍特钠1g 2次 日 x 2周 川野淳 Prog Med 14 2014 1994 L O G O 依卡倍特钠联合西咪替丁对照西咪替丁 单药治疗胃溃疡的一项前瞻 随机 多中心研究 DUET Study Dual Use of Ecabet and Cimetidine Trail 依卡倍特钠与

15、H2受体拮抗剂的累加效果 试验方法 试验设计 多中心 47家 随机 封筒法比较试验 对象患者 胃溃疡患者 A1 A2 200例 评价 内镜检查 第4周 第8周 自觉症状 第2周 第4周 第8周 西咪替丁 400mg b i d 西咪替丁 400mg b i d 依卡倍特钠 1g b i d 单用组 97例 合用组 103例 服药疗程 8周 分组及给药方法 Murata H et al J Gastroen Hepatol 2003 18 1029 1033 36 60 58 82 p 0 01 p 0 01 020406080100 有效率 西咪替丁组 西咪替丁组 西咪替丁 依卡倍特钠组 4周

16、后8周后 内镜治愈率 西咪替丁 依卡倍特钠组 Murata H et al J Gastroen Hepatol 2003 18 1029 1033 p 0 001 02468 周 疗程 0 40 60 80 100 西咪替丁 依卡倍特钠组 西咪替丁 缓解率 p 0 001 p 0 01 47 66 73 97 89 73 自觉症状缓解率 Murata H et al J Gastroen Hepatol 2003 18 1029 1033 按年龄 内镜治愈率 8周后 67 60 西咪替丁组 年龄 岁 40 5920 39 19 西咪替丁 依卡倍特钠组 n 1 n 0 ND 0 20 40 60 80 100 治愈率 92 68 82 59 100 p 0 0001 n 9 n 13 n 44 n 44 n 34 n 36 Fisher s exact test 对于胃酸分泌量少的高龄者合用组比单用组有显著统计学差异 Murata H et al J Gastroen Hepatol 2003 18 1029 1033 Hasebe T et al Geriatric Gastroen