细胞衰老、死亡和癌变

《细胞衰老、死亡和癌变》由会员分享，可在线阅读，更多相关《细胞衰老、死亡和癌变（52页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、第十四章 细胞衰老 死亡与癌变 细胞衰老 细胞凋亡 癌细胞 14 1 细胞衰老 cellular aging或cell senescence 衰老的概念 Hayflick界限 细胞衰老的特征 细胞衰老的机理 衰老是机体在退化时期生理功能下降和 紊乱的综合表现 是不可逆的生命过程 衰老的概念 Hayflick界限 Hayflick Limitation 概念 细胞 至少是培养的细胞 不是 不死的 而是有一定的寿命 它们的增 殖能力不是无限的 而是有一定的界限 这就 是Hayflick界限 1961年 Leonard Hayflick 首次报道 了体外培养的人的成纤维细胞 human fibrob

2、lasts 具有增殖分裂的极限 细胞衰老的特征 细胞内水分减少 色素生成和色素颗粒沉积 细胞质膜的流动性降低 线粒体发生突变 细胞核发生变化 细胞骨架体系发生变化 蛋白质合成降低 细胞衰老的机理 衰老的遗传程序论 衰老的损伤积累论 细胞衰老的端粒假说 细胞衰老的线粒体损伤论 自由基理论 free radical theory 衰老基因控制的早老综合症 老人斑 自由基攻击细胞的见证 悉尼 布雷诺尔 英 罗伯特 霍维茨 美 约翰 苏尔斯顿 英 2002年因程序性细胞死亡研究而获得诺贝尔生理学和医学奖 14 2 程序性细胞死亡 内容 1 程序性细胞死亡 细胞凋亡 的概念 2 细胞凋亡的特征 3 细胞

3、凋亡的机理 4 细胞凋亡的生物学意义 5 细胞凋亡的检测方法 程序性细胞死亡 programmed cell death PCD 又称为细胞凋亡 apoptosis 是指为维持内环境稳 定 由基因控制的细胞自主的有序性的死亡 1 程序性细胞死亡的概念 正常细胞与凋亡细胞的形态比较 2 细胞凋亡的特征 形态特征 凋亡小体 凋亡细胞的形态结构变化 细胞凋亡的形态学特征 细胞表面特化结构消失 细胞收缩 染色 质凝聚边缘化 同时伴随着细胞骨架的破坏 形成核碎片 细胞表面出芽或起泡形成凋 亡小体 凋亡小体被吞噬细胞吞噬降解 凋亡细胞的DNA梯状谱型 生化特征 3 细胞凋亡的机理 细胞凋亡过程 死亡激活期

4、 activation phase 接受死 亡信号并做出反应 即接受指令并决定死亡 死亡执行期 execution phase 执行一套 死亡程序 秀丽新小杆线虫中参与细胞凋亡控制的基因 秀丽新小杆线虫 秀丽新小杆线虫细胞凋亡途径及相关基因 ces 1 ces 2 ced 3 ced 4 ced 9 egl 1 ced 1 ced 2 ced 5 ced 6 ced 7 ced 8 ced 10 ced 11 nuc 1 蛋白酶解级联反应介导的程序性细胞死亡 caspase家族 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶 caspas cysteine containing aspartate specif

5、ic proteases 在特异的天冬氨酸之后切割靶蛋白的一类进 化上保守的半胱氨酸蛋白酶 Caspase家族与凋亡 Caspase家族 Caspase活性位点是半胱氨酸 Cysteine 裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的键 因此称为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶 Cysteine aspartic acic specific protease 即Caspase 细胞凋亡信号转导的两大途径 由死亡受体 Fas TNF 介导的外源途径 在这条途径中 caspase 8首先被激活 线粒体介导的内源途径 在这条途径中 caspase 9首先被激活 细胞凋亡后期的共同途径 Caspase的激活 Casp

6、ases的分类 启始Caspase Initiator 和效应Caspase Effector 1 Caspase 1 4 11 不直接参与细胞的凋亡 主要参 与白介素ICE的活化 2 启始Caspases 包括 2 8 9 10等 对细胞凋亡 的刺激信号作出反应 启动细胞的凋亡过程 3 效应Caspases 包括 3 6 7等 是在细胞凋亡 过程中的具体执行者 完成对特定蛋白底物的水解 包括核纤层裂解 DNA发生核小体间断裂 DNA 结合蛋白降解从而使DNA降解 胞外信号分子诱导的细胞凋亡途径 凋亡信号通路 当细胞接受凋亡信号分子 Fas TNF等 后 凋亡细胞表面信号分子受体 相互聚集并与

7、细胞内的衔接蛋白 Adaptor protein 结合 这些衔接蛋白又 募集Procaspases聚集在受体部位 Procaspase 2 8 10 相互活化并产生级 联反应 使细胞凋亡 效应Caspases活化后 作用底物 裂解核纤层蛋白 导致细胞核形成凋亡小体 裂解DNase结合蛋白 使DNase释放 降解DNA形成DNA Ladder 裂解参与细胞连接或附着的骨架和其他蛋白 使凋亡细胞皱缩 脱落 便于细胞吞噬 导致膜脂PS重排 便于吞噬细胞识别并吞噬 受体介导的程序性细胞死亡途径 线粒体介导的细胞凋亡途径 细胞凋亡途径 Bcl 2是一种原癌基因 是ced 9在哺乳类中 的同源物 能抑制细

8、胞凋亡 分为两类 抗细胞凋亡 如Bcl 2 Bcl xL Al Bcl w Mcl 1 促进细胞凋亡 Bax Bak Bcl xS Bik Bad Bid Hrk 细胞坏死和细胞凋亡的区别 炎症反应 无炎症反应 细胞凋亡和细胞坏死的区别 引起死亡的原因不同 死亡的过程不同 产生的结果不同 细胞凋亡与坏死 necrosis 二者的主要区别是 细胞凋亡过程中 细胞质膜反折 包裹断裂的染色质片 段或细胞器 然后逐渐分离 形成众多的凋亡小 apoptotic bodies 凋亡小体则为邻近的细胞所吞噬 整个过程中 细胞质 膜的整合性保持良好 死亡细胞的内容物不会逸散到胞外环 境中去 因而不引发炎症反应

9、 相反 在细胞坏死时 细胞质膜发生渗漏 细胞内容物 包括膨大和破碎的细胞器以及染色质片段 释放到胞外 导致炎症反应 4 细胞凋亡的生物学意义 在形态建成中具有重要作用 消除不需要的器官结构 调节细胞的数量和质量 在形态建成中具有重要作用 细胞凋亡在小鼠脚趾形成中的作用 消除不需要的器官结构 蝌蚪向蛙发育的变态反应中细胞凋亡的作用 调节细胞的数量和质量 细胞凋亡对发育中神经细胞数量的调节 靶细胞释放的生存因子 形态学观察 1 光学显微镜观察 2 视频时差显微技术 video time lapse microscopy 3 电子显微镜观察 4 流式细胞技术 细胞化学测定 1 膜联蛋白 annexi

10、n V标记 2 碘化丙啶 propidium iodide PI 检测 3 DNA琼脂凝胶电泳法 4 DNA裂解的原位检测 5 凋亡蛋白质酶 Caspase 3及其底物的检测 5 细胞凋亡的检测方法 14 3 癌细胞 Cancer 一词源于拉丁语 crab 是用于 描述一种由于体内组织的无限生长 最后夺 去生命的疾病 癌的类群 三个类群 癌 carcinomas 是最常见的一种类型 主要是从 组织的外表面和内表面生长的癌 如肺癌 乳腺癌和 结肠癌等 瘤 sarcomas 主要是源于中胚层形成的支持组织 骨 软骨 脂肪 结缔组织和肌组织等 中形成的 癌 淋巴瘤 lymphomas 和白血病 le

11、ukemias 是由淋 巴和血液产生的癌 白血病主要是指癌细胞已经大量 进入血液中 体外培养的癌细胞生长特性 正常细胞与癌细胞生长特性比较 癌细胞转移 metastasis 癌细胞的某些特性 癌细胞的染色体的变化 细胞骨架的变化 对生长因子的依赖性 细胞表面变化 蛋白质合成的变化 14 3 2 癌的起因 物理和化学致癌物 四种类型 化学因素 辐射 病毒和遗传 化学因素主要是各种化学致癌物 物理因素主要是紫外光等的辐射作用 病毒和遗传则是指病毒癌基因和细胞癌基因 化学致癌物 化学致癌物诱发癌的部位 丙稀腈 Acrylonitrile 结肠 肺 4 氨基二苯 4 Aminodiphenyl 膀胱

12、苯胺衍生物 Aniline derivatives 膀胱 砷化合物 Arsenic componds 肺 皮肤 石棉 Asbestos 肺 间皮 苯 Benzene 白血病 镉盐 Cadmium salts 前裂腺 肺 四氯化碳 Carbon tetrachloride 肝 铬与铬酸盐 Chromium and chromates 肺 鼻窦 二乙基乙烯雌酚 Diethylstilbestrol 子宫 阴道 铅 Lead 肾 芥子气 Mustard gas 肺 喉 萘萘胺 Naphthylamine 膀胱 镍 Nickel 肺 鼻 有机氯杀虫剂 Organochloride pesticides

13、 肝 聚氯联苯 Polychlorinated biphenyls 肝 氡 Radon 肺 煤烟和焦油 Soot and tar 皮肤 肺和膀胱 乙烯氯 Vinyl chloride 肝 肺和脑 吸烟肺 口腔 胃 喉 食管 胰 辐射对癌的诱发 化学和UV致癌物的作用机制 14 3 3 肿瘤发生 tumorigenesis 的遗传学 肿瘤发生的进程 progression 结肠癌和脑瘤恶性转变的多步发展过程 抑癌基因 癌基因与原癌基因 癌的发生涉及两类基因 抑癌基因 Tumor suppressor gene 癌基因 oncogene 原癌基因 proto oncogene 细胞的正常基因 病毒

14、癌基因与癌的诱发 部分DNA和RNA肿瘤病毒 病毒诱导的肿瘤生物 DNA病毒 吕克氏病毒肾腺癌蛙 非洲淋巴瘤病毒 EBV 非洲淋巴瘤 鼻咽癌人 禽麻痹病病毒淋巴瘤鸡 兔乳头瘤病毒乳头瘤兔 SV 40皮下 肾和肺肉瘤人 多瘤病毒肝 肾 肺 骨 血管 神经 组织 结缔组织多形瘤 鼠 人乳头瘤病毒宫颈癌人 人的腺病毒皮下 腹膜内 颅内腺瘤仓鼠 RNA病毒 劳氏肉瘤病毒肉瘤鸟 哺乳动物 鼠白血病病毒白血病鼠 人T 细胞白血病病毒白血病 淋巴瘤人 禽类白血病病毒白血病鸡 猫肉瘤病毒肉瘤猫 抑癌基因与癌变 基因原发肿瘤功能遗传综合症 APC结肠与转录因子 连环蛋白结 合 家族性多发性腺瘤 BRCA1乳腺转

15、录因子 DNA修复家族性乳腺癌 MSH2 MLH1结肠错配修复HNPCC E Cadberin乳腺 结肠等细胞粘着分子家族性胃癌 INK4 黑素瘤 胰p16 CDK抑制蛋白家族性黑素瘤 p19ARF 稳 稳定p53 NF1神经纤维瘤激活Ras的GTPase 型神经纤维瘤 NF2脑膜瘤连接膜与细胞骨架 型神经纤维瘤 p16 MTS1 黑素瘤CDK抑制剂剂家族性黑素瘤 p53肉瘤 淋巴瘤等转录因子 细胞周期与凋 亡 Li Fraumeni综综合症 PTEN乳腺 甲状腺PIP3磷酸酶Cowden 综综合症 RB视网膜与E2F结合 细胞周期调 控 成视网膜细胞瘤 VHL肾调节RNA聚合酶 的延伸 作用 von Hippel Landau综综合 症 WT1肾维耳姆斯氏瘤转录因子维耳姆斯氏瘤 思考题 1 什么是Hayflick界限 2 什么是程序性细胞死亡 programmed cell death PCD 与细胞坏死有什么不同 3 简述参与秀丽新小杆线虫的细胞程序性死亡基因的 分组及相关作用 4 说明肿瘤坏死因子在细胞程序性死亡中的正控作用 5 举例说明内源信号如何激发细胞的程序性死亡 6 根据癌变涉及的细胞 将癌分为几个类型