溶栓剂与相关药物总体介绍

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1、仅做内部培训使用 溶栓剂及相关药物介绍 溶栓药物 尿激酶 链激酶 阿替普酶 替奈普酶 瑞替普酶 去氨普酶 溶栓相关药物 东菱迪芙 凯力康 肝素 低分子肝素 抗血小板药物 仅做内部培训使用 溶栓药物 尿激酶 链激酶 阿替普酶 替奈普酶 瑞替普酶 去氨普酶 仅做内部培训使用 注射用尿激酶 UK 由分子量分别为33kD和54kD两部分组成 平均约53kD 国产尿激酶为人尿 中分离得到 作用机制 非纤溶特异性 UK 纤维蛋白原 纤溶酶原 纤溶酶原转化为纤 溶酶 纤溶酶降解纤维蛋白 纤维蛋白原 凝血因子V 凝血因子VIII T1 2 20 min 血浆纤维蛋白或纤维蛋白原水平的降低 以及它们的降解产物的

2、增加可持续 12 24小时 不良反应 出血倾向 以注射或穿刺局部血肿最为常见 其次为组织内出血 发生率5 11 严重者可致脑出血 抗原性 小 广东天普生化医药股份有限公司 天津市生物化学制药厂 山西普德药业有 限公司等40家 仅做内部培训使用 尿激酶相关试验 脑梗塞 国外未见大型尿激酶脑梗塞溶栓试验数据 有一个小样本的多中心临床试验 尿激酶动脉90万U 14例 及静脉90 万U 13例 该研究被提前终止 因为7例 26 发生死亡 4例静脉 溶栓组 3例动脉溶栓组 中国 九五 攻关课题 急性脑梗死 6小时内 静脉溶栓治疗 多中心 随机双盲安慰剂对照试验 51中心465例病人 分三组 A组 尿激酶

3、 150万单位组 B组 尿激酶100万单位组 C组 安慰剂组 结果 A B两组3月时神经转归与安慰剂组存在明显差异P 0 02 症状性颅内 出血 13 55 8 67 6 76 病死率 9 14 10 73 6 10 心肌梗塞 国内TUCC试验 小剂量阿替普酶90 min达到TIMI3级血流的比例 48 2 是尿激酶组 28 的1 7倍 90 min血管再通率79 3 VS 53 欧洲STEMI指南推荐心肌梗塞溶栓治疗应用纤溶特异性药物 仅做内部培训使用 注射用重组链激酶 rSK 丙组溶血性链球菌培养液中提取的一种蛋白质 分子量约47000 现 为基因工程技术制备重组链激酶 作用机制 非纤溶特

4、异性 SK 纤溶酶原 纤溶酶原转化为纤溶酶 纤溶酶降解纤维蛋白 纤维蛋白原 凝血因子V 凝血因子VII T1 2 30min 不良反应 出血发生率高 抗原性 明显 尤其是以前用过链激酶的患者易发生过敏现象 生产厂家 青岛国大生物制药股份有限公司 上海实业医大生物技术 有限公司 上海克隆生物高技术有限公司 仅做内部培训使用 链激酶相关临床试验 脑梗塞 MASTI 意大利多中心卒中试验 MASTE 欧洲多中心链激酶试验 ASK澳大利亚链激酶试验 均发病6小时内静脉给予1 5MU的链激酶 神经功能无显著改善 症 状性颅内出血明显增加 目前国内外卒中指南不推荐链激酶用于急性脑梗塞的溶栓治疗 心肌梗塞

5、GISSI 2 ISIS 3发现rt PA比链激酶降低了心梗死亡率 肺栓塞 USPET试验 证明尿激酶和链激酶在12 24小时内静脉滴注疗效相似 仅做内部培训使用 阿替普酶 爱通立 rt PA rt PA 是利用基因重组技术 制造与人体自然分泌 t PA 完全相同的新一代的溶栓剂 rt PA 是一种丝氨酸蛋白酶 由527个氨基酸组成 具有 纤维蛋白特异性 快速可靠 T1 2 4 5min 作用机制 rt PA 纤维蛋白 纤溶酶原 纤溶酶原转化为纤溶酶 主要降解血栓的纤维蛋白 及血循环中的部分纤维蛋白原 生产厂家 只有勃林格殷格翰所属的德国和美国的两家生 物技术公司生产 所有产品均为原产地生产

6、然后分装 仅做内部培训使用 阿替普酶对凝血系统 纤溶系统 抗纤溶系统的影响大小 100mg 循环中 纤维蛋白原 纤溶酶原 2 抗纤溶酶 减少至60 减少至20 减少至35 恢复到 80 以上 4小时 4小时 4小时 24小时 仅做内部培训使用 阿替普酶 血液中100 主要经过肝脏代谢 血浆清除率 550 680毫升 分钟 相对血浆 半衰期 T1 2 4 5分钟 20分钟后 血液中10 仅做内部培训使用 阿替普酶相关试验 脑梗塞 NINDS Trial 美国 SITS MOST 欧洲 STARS 美国 Cases 加拿大 Pooled Analysis of NINDS ECASS and AT

7、IANTIS 美国 ATLANTIS 美国 各种AIS治疗 溶栓等系统性分析 ECASS II 欧洲 3小时 3 4 5小时 ECASS SITS ISTR 仅做内部培训使用 阿替普酶相关试验 脑梗塞 n NINDS试验证明在卒中发作3小时内用rt PA静 脉溶栓 显著改善了3个月时的临床结果 安 全有效 n ECASS III证实在卒中发作3 4 5小时时间窗内 rt PA静脉溶栓 获得良好预后的比例提高 安全有效 仅做内部培训使用 阿替普酶 心肌梗塞 GISSI 2 和ISIS 3 没有发现阿替普酶与链激酶在死亡率上的差别 GUSTO 试验 比较了阿替普酶90分钟加速给药 静脉肝素与链激酶

8、 皮下肝素 结果1000个病人中减少了10个死亡 增加了3个中风 只 有一个存活伴有残疾 GUSTO 3发现 阿替普酶90分钟加速给药与瑞替普酶10MU 10MU 两者死亡 卒中 出血情况相似 但是瑞替普酶组在发病 4小时的病 人 死亡偏高于替普酶 瑞替普酶在年龄 75岁的患者中 出血率增 加 肺栓塞 PAIMS 2证明在阿替普酶用药2h时 减少了12 的血管梗阻 而肝素 组无变化 同时减少了30 的平均肺动脉压 心指数增加15 Goldhaber等试验发现 阿替普酶在用药3h 显著减少了心脏超声的右 心室舒张末期面积 阿替普酶2小时内用药比链激酶 12小时用药 和尿激酶 12小时或24 小时

9、用药 显著改善了血管造影结果和血流动力学结果 仅做内部培训使用 瑞替普酶 r PA T1 2 14 18min 13 16min 人tPA的缺失变构体 去除了与肝内灭活相关的部分结构 血循 环水平增加 半衰期延长 对纤维蛋白的结合力下降 纤维蛋白选择性低于阿替普酶 10MU 10MU间隔30min使用两次 弹丸式注射 使用方便 国内无原研产品 只有仿制品 派通欣 用于急性心肌梗死 肺栓塞的抢救 外周血管的血栓性疾病的治疗 仅做内部培训使用 瑞替普酶相关试验 脑梗塞 目前无脑梗塞适应症 肺栓塞 瑞替普酶10MU 10MU治疗肺栓塞 获得良好的血流动力学指 标改善 Tebbe et al Am H

10、eart J 1999 138 39 44 心肌梗塞 剂量及分组剂量及分组结果 1 RAPID 1 试验 瑞替普酶 15u 10u 5u 10u 10u 阿替普酶3小时给药法 总量100mg 最佳结果见于瑞替 普酶10 10 MU治 疗组 2 RAPID 2 试验 瑞替普酶 10MU 10MU 阿替普酶100mg 90min瑞替普酶的疗效明 显优于加速型阿替 普酶静滴 3 GUSTO 3 试验 瑞替普酶 10MU 10MU 阿替普酶100mg 90min 瑞替普酶 阿替普 酶 但前者有增加 死亡和出血的可能 仅做内部培训使用 瑞替普酶 心肌梗塞 1 RAPID 1试验 分为四组 瑞替普酶15u

11、 10u 5u 10u 10u 阿替普酶3小 时给药法 总量100mg 比较发现梗塞相关动脉再通率 整体射血分数和 区域性室壁运动值等指标的最佳结果见于瑞替普酶10 10 MU治疗组 2 RAPID 2试验 瑞替普酶10MU 10MU与阿替普酶100mg 90min治疗6小 时内心梗比较 结果 治疗开始后60和90分钟时梗塞相关动脉的开放率 和血流率而言 瑞替普酶静推的疗效明显优于加速型阿替普酶静滴 另 外 瑞替普酶组需行冠脉内成形术的频率明显低于阿替普酶组 3 GUSTO 3试验 瑞替普酶10MU 10MU与阿替普酶100mg 90min 受试 者为发病6小时内的患者 瑞替普酶与阿替普酶30

12、天死亡率相似 出血 性中风发生率相似 但是在75岁以上老人中出血性中风发生率偏高 2 5 VS 1 7 P 0 21 大于4小时组阿替普酶组7 9 死亡率要低于瑞 替普酶组9 7 仅做内部培训使用 替奈普酶 tenecteplase T1 2 15 19min 人tPA的缺失变构体 个别氨基酸和序列的改变 使得半衰期延 长 清除速度减慢 高纤维蛋白选择性和特异性 对抑制物PAI的耐受性提高200倍 溶栓效果更强 只需一次弹丸式注射 生产厂家 勃林格殷格翰 metalyse 已经在美国上市 欧洲 上市 仅做内部培训使用 替奈普酶相关试验 脑梗塞 无脑梗塞适应症 心肌梗塞 ASSENT I 替奈普

13、酶30mg 40mg颅内出血发生率分别为0 7 0 6 与阿替普酶相似 ASSENT 2 6小时内心梗病人 替奈普酶 约0 5mg kg 与阿替普酶 100mg 90min比较 30天死亡率接近 6 2 VS 6 1 出血发生率接近 0 9 脑卒中发生率 1 8 VS 1 7 肺栓塞 无肺栓塞适应症 临床前试验 显示治疗肺栓塞安全有效 Kline JA et al J Thromb Thrombolysis 2007 23 101 105 仅做内部培训使用 其他溶栓药物 去氨普酶 desmoteplase 来自南美洲吸血蝙蝠唾液中提取的纤溶酶原激活物 与人类的t PA同源 性 DSPA 1 7

14、2 3 DSPA 2 74 2 目前尚未上市 有抗原性 II临床试验 DIAS和 DEDAS 试验提示脑梗塞3 9小时有可以接受的安 全性 有效性 DIAS 2 III期临床试验 未能证实以上结果 兰替普酶 lanoteplase 重组基因技术生产的人tPA的缺失变构体 1999年 TIME 22证明 兰替普 酶与阿替普酶相似 但脑出血比例较高 不适合老年人及女性 孟替普酶 monteplase 1998年上市 日本Eisai筑波研究所开发 半衰期23min 单次弹丸式给药 tPA中表皮生长因子结构中Cys84被Ser取代 帕米普酶 pamiteplase 1999年上市 日本Yamanouc

15、hi公司开发 人tPA的缺失变构体 半衰期30 47min 重组葡萄球菌激酶 r Sak 葡萄球菌激酶由金黄色葡萄球菌产生的一种促进纤溶特性的蛋白质 而r Sak是基因重组技术制造 具有高度的纤维蛋白选择性 一旦与纤维蛋白 结合不被PAI抑制 但是未结合纤维蛋白 在血液循环中可以很快被PAI 中和 但是抗原性强 仅做内部培训使用 国外医药 合成药 生化药 制剂分册 2001 22 5 仅做内部培训使用 国内外急性缺血性脑卒中指南推荐 2007美国缺血性卒中早期治疗指南不推荐临床试验之外使用瑞 替普酶 去氨普酶 替奈普酶 安克洛酶 尿激酶等溶栓治疗 III类建议 证据水平C 级 中国脑血管病治疗

16、指南经过严格选择的75岁 不要静脉注射 从减量的皮下注射开始 IB 静脉普通肝素 随后体重调节的静脉滴注 3小时后查 aPTT IB 仅做内部培训使用 伴随溶栓 抗血小板治疗 如果还没有口服阿司匹林 水溶性或嚼服的 非肠溶 片 或者 如果 年龄 75岁 静脉给予阿司匹林 氯吡格雷口服负荷剂量 IB 如果年龄 75 岁 从维持剂量开始IIaB 抗凝血酶治疗 1 以阿替普酶 瑞替普酶 替奈普酶溶栓 1 1 伊诺肝素静脉注射 15分钟后第一次皮下注射 如果年龄 75岁 不要静脉弹丸式注射 从减量的第一次皮下注射开始 IA 1 2 如果得不到伊诺肝素 静脉弹丸式注射体重调节的普通肝素 随 后体重调节的静脉滴注 3小时后第一次查aPTT IA 2 用链激酶溶栓 2 1 一次静脉弹丸式注射璜达肝暌钠 随后约24小时后皮下注射IIaB 2 2 伊诺肝素弹丸式静脉注射 15分钟后第一次皮下注射 如果年龄 75岁 不要静脉弹丸式注射 从减量的第一次皮下注射开始 IIaB 体重调节的静脉肝素 随后体重调节的静脉滴注肝素IIaC 仅做内部培训使用 伴随抗血小板治疗推荐剂量 伴随直接PCI 阿司匹林 口服15