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1、溶出度与释放度方法应用指导原则 用于检查药物片剂 胶囊剂或颗粒剂等口服固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度 它是评价药物固体制剂质量的一个指标 是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外简易试验方法 对于难溶性药物而言 其制剂崩解时限合格并不一定能保证药物完全地溶解出来 也就不能保证具有可靠的疗效 因此崩解时限检查并不能完全正确地反映主药的溶出速率和溶出程度以及肌体的吸收情况 除主药本身的溶解性能外 制剂处方和生产工艺也影响主药的体外溶出及其生物利用度 因此 在药物制剂研制阶段 就应进行生物利用度和溶出曲线或释放曲线的相关性研究 仿制药应与原研药在相同的多种溶出条件下进行溶出曲线或释放曲
2、线对比试验 两者应基本一致 制剂溶出曲线的累积溶出量一般应大于标示量的90 1 在水中微溶至不溶的难溶性药物制剂应进行溶出度检查 2 因处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的制剂 治疗量与中毒量相接近或不宜释放过快的口服固体制剂 包括易溶性药物 应控制多点溶出量 第一点不应溶出过多 以控制其突释 3 溶出方法的选择 主要有第一法 转篮法 第二法 桨法 和第三法 小杯法 小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下 溶出液的浓度过稀 即使采用较灵敏的方法 如UV法使用长光路吸收池等 仍难以进行定量测定的品种 转篮法和桨法的选择 一般可参照下列原则 1 对于非崩解型药物 用转篮法较好 2 对于崩解型药物 在进行
3、转篮法的整个过程中 确保转篮网孔的通透性尤为重要 对于处方中辅料或主药影响转篮通透性的固体制剂 一般采用桨法 同理 制剂中若含有一定的胶性物质 一般不宜用转篮法 3 制剂中含有难以溶解 扩散的成分 选桨法比转篮法好 4 对于漂浮于液面的制剂 如果辅料不堵塞网孔 应选用转篮法 否则 选用桨法并将供试品放入沉降篮中 并在正文中加以规定 但采用小杯法时不能使用沉降篮 总之 对于不同药物不同处方的口服固体制剂 在制订溶出度检查的方法时 应根据具体情况进行选择 目的是建立一种科学的溶出度评价方法 既保证溶出结果的准确 可靠 又对质量不同的制剂具有良好的区分能力 通常在制订方法时 若使用转篮法和桨法所得结
4、果差异不大 应首先考虑使用转篮法 4 转速的选择 转速通常为50 75或100转 分 转篮法 以不超过100转 分为宜 桨法 以不超过75转 分为宜 小杯法 以不超过50转 分为宜 5 溶出介质应以水为主 亦可根据制剂的特性选用0 01 0 1mol L盐酸溶液或适宜的缓冲液 pH值一般不超过7 6 应临用新制并经脱气处理 对于极难溶出的品种 可加适量表面活性剂 如十二烷基硫酸钠 0 5 以下 和聚山梨酯80 1 以下 或加适量有机溶剂 如异丙醇 乙醇等 通常浓度在5 以下 但应有依据 并尽量选用低浓度 6 溶出介质的体积一般应符合漏槽条件 7 应注意胶囊壳对测定产生干扰的可能性 应取同批不少
5、于6粒的空胶囊 或尽可能完全除尽内容物的空胶囊 置同一溶出杯内 用溶出条件下同样体积的溶出介质溶解空胶囊壳 并按溶出试验同样的分析方法测定 折合成每个空胶囊的空白值 作必要的校正 校正值不得大于标示量的25 如校正值不大于1 标示量的2 可忽略不计 拟用加酶法测定溶出度时 首先应有符合溶出度测定要求的试剂酶 对试剂酶应有活力和纯度要求 其空白校正值应控制在一定范围内 8 溶出液的测定采用自身对照法仅限于没有化学对照品的多组分药品 在制定方法时 应对对照溶液的制备方法进行验证 以保证其完全溶出 限度一般规定为75 以上 9 测定时 除另有规定外 每个溶出杯中只允许投入1片 粒 袋 供试品不得多投
6、 10 溶出度取样时间及限度应首先考虑临床用药要求 结合制剂特点 并考察溶出曲线再订出 除另有规定外 一般取样时间为45分钟 限度 Q 为标示量的70 释放度 释放度是评价药物质量的一个指标 是模拟体内消化道的条件 用规定的仪器 在规定的温度 介质 搅拌速率等条件下进行药物释放速率试验 用以检测产品的生产工艺 以达到控制产品质量的目的 用于检查药物从缓释制剂 控释制剂 迟释制剂 如肠溶制剂 及透皮贴剂等在规定释放条件下释放的速率和程度 释放度取样时间及限度应首先考虑临床用药要求 结合制剂特点 并考察释放曲线再订出 除另有规定外 缓释 控释 迟释制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度测定仪进行 缓
7、释 控释 迟释制剂试验时的模拟体温应控制在37 0 5 但透皮贴剂的模拟表皮温度应控制在32 0 5 1 缓释与控释制剂 按中国药典释放度第一法检查 2 肠溶制剂 按中国药典释放度第二法检查 3 透皮贴剂 按中国药典释放度第三法检查 4 释放度检查用释放介质 原则上与溶出度相同 但可根据药物的溶解特性 处方要求 吸收部位等作相应调整 释放介质的体积应符合漏槽条件 5 释放度取样时间点体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征 且能满足统计学处理的需要 释药全过程的时间应不低于给药的时间间隔 且累积释放百分率要求达到90 以上 除另有规定外 通常将释药全过程的数据作累积释放百分率 时间
8、的释药曲线图 制订合理的释放度检查方法和限度 缓释制剂释药曲线的累积释放量一般应大于标示量的90 从释药曲线图中至少选出5个取样时间点 同时应根据给药时间间隔不同 适当增加取样点 一般第一个取样点为0 5 1小时 用于考察药物是否有突释 中间取样时间点 用于确定释药特性 最后的取样时间点 用于考察释药是否基本完全 控释制剂 较全面地考察体外药物恒速或几乎恒速释放情况 释制剂的释放度取样时间及限度应首先考虑临床用药要求 结合制剂特点 并考察释放曲线再订 如果有生物利用度的实验或文献资料 应根据已有数据设计释放度检查方法及取样时间 多于一个活性成分的产品 对缓释的活性成分应按以上要求进行释放度测定
9、 对非缓释的活性成分按溶出度要求进行测定 应用 溶出度用于检查药物从片剂 例1 11 胶囊剂 例12 16 或颗粒剂 例17 18 等固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度 测定装置应选用附录 溶出度测定法 中的第一法 例1 4 5 9 11 12 13 17 第二法 例2 6 8 10 14 16 18 或第三法 例3 7 15 并注明溶出介质及其用量 转速 取样时间 测定方法与限度等 除另有规定外 取样时间为45分钟 限度为标示量的70 书写格式举例如下 例1取本品 照溶出度测定法 附录XC第一法 以水1000ml为溶出介质 转速为每分钟100转 依法操作 经30分钟时 取溶液5ml滤过 精
10、密量取续滤液适量 用水定量稀释制成每1ml中含10 20 g的溶液 照紫外 可见分光光度法 附录 A 在263nm的波长处测定吸光度 按C6H7N3O的吸收系数 E1 1cm 为307计算每片的溶出量 限度为标示量的60 应符合规定 异烟肼片 例2取本品 照溶出度测定法 附录XC第二法 以0 1mol L盐酸溶液500ml为溶出介质 转速为每分钟75转 依法操作 经45分钟时 取溶液适量滤过 取续滤液照含量测定项下的方法 自 照紫外 可见分光光度法 起 依法测定 计算每片的溶出量 限度为标示量的75 应符合规定 乙胺嘧啶片 例3取本品 照溶出度测定法 附录XC第三法 以稀盐酸2 5ml加水至2
11、50ml为溶剂 转速为每分钟50转 依法操作 经45分钟时 取溶液10ml滤过 取续滤液 照紫外 可见分光光度法 附录 A 在264nm的波长处测定吸光度 按C16H19CLN2 C4H4O4的吸收系数 E1 1cm 为217计算每片的溶出量 限度为标示量的75 应符合规定 马来酸氯苯那敏片 例4取本品 照溶出度测定法 附录XC第一法 以醋酸盐缓冲液 pH5 0 取0 1mol L醋酸钠溶液 用冰醋酸调节pH值至5 0 900ml为溶出介质 50mg规格 溶出介质量为600ml 转速为每分钟100转 依法操作 经30分钟时 取溶液适量滤过 精密量取续滤液适量 用溶出介质稀释制成每1ml中含80
12、 g的溶液 作为供试品溶液 另取本品10片 精密称定 研细 精密称取适量 约相当于平均片重 加甲醇适量使溶解 每1mg克拉霉素约加甲醇1ml 按标示量加溶出介质稀释制成每1ml中约含克拉霉素80 g的溶液 作为对照溶液 精密量取上述两种溶液各8ml 分别置25ml量瓶中 加溶出介质4ml 摇匀 再精密加入硫酸溶液 75 100 10ml 混匀 放置30分钟 冷却后 用溶出介质稀释至刻度 摇匀 照紫外 可见分光光度法 附录 A 在482nm的波长处分别测定吸光度 计算每片的溶出量 限度为标示量的80 应符合规定 克拉霉素片 例5取本品 照溶出度测定法 附录XC第一法 以磷酸盐缓冲液 pH7 2
13、900ml为溶出介质 转速为每分钟120转 依法操作 经30分钟时 取溶液10ml 滤过 取续滤液作为供试品溶液 照含量测定项下的方法测定 计算每片中布洛芬与盐酸伪麻黄碱的溶出量 限度为标示量的80 应符合规定 布洛伪麻片 例6取本品 照溶出度测定法 附录XC第二法 以磷酸盐缓冲液 pH5 8 900ml为溶出介质 转速为每分钟50转 依法操作 经30分钟时 取溶液适量 滤过 取续滤液作为供试品溶液 精密量取含量测定项下的对照品溶液5ml 置50ml量瓶中 加溶出介质稀释至刻度 摇匀 作为对照品溶液 取上述两种溶液 照含量测定项下的色谱条件测定 分别计算每片呋塞米与盐酸阿米洛利的溶出量 限度均
14、为标示量的75 应符合规定 复方呋塞米片 例7取本品 照溶出度测定法 附录XC第三法 以0 5 十二烷基硫酸钠溶液200ml为溶出介质 转速为每分钟100转 依法操作 经60分钟时 取溶液适量滤过 照含量测定项下的色谱条件 精密量取续滤液20 l 注入液相色谱仪 记录色谱图 另取炔诺酮对照品约12mg 精密称定 置200ml量瓶中 加乙醇10ml使溶解 加0 5 十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度 摇匀 精密量取5ml 置100ml量瓶中 用同一溶剂稀释至刻度 摇匀 精密量取20 l 同法测定 按外标法以峰面积计算每片中炔诺酮的溶出量 限度为标示量的60 应符合规定 复方炔诺酮片 例8避光操作 取本
15、品 照溶出度测定法 附录XC第二法 以醋酸盐缓冲液 pH4 5 取醋酸钠0 299g 加水50ml 振摇使溶解 加冰醋酸0 174g 用水稀释至100ml 摇匀 即得 900ml为溶出介质 转速为每分钟75转 依法操作 经30分钟时 取溶液滤过 精密量取续滤液5ml 置10ml量瓶中 加溶出介质稀释至刻度 摇匀 作为供试品溶液 另取尼莫地平对照品约10mg 精密称定 置100ml量瓶中 加乙醇10ml 振摇使溶解 加溶出介质稀释至刻度 摇匀 精密量取5ml 置50ml量瓶中 加溶出介质稀释至刻度 摇匀 作为对照品溶液 分别取供试品溶液与对照品溶液 照紫外 可见分光光度法 附录 A 在238nm
16、的波长处分别测定吸光度 计算每片的溶出量 限度为标示量的85 应符合规定 尼莫地平分散片 例9取本品 照溶出度测定法 附录XC第一法 以磷酸盐缓冲液 pH7 8 8 0 900ml为溶出介质 转速为每分钟100转 依法操作 经30分钟时 取溶液25ml 滤过 取续滤液作为供试品溶液 另取布美他尼对照品适量 精密称定 用磷酸盐缓冲液 pH7 8 8 0 溶解并稀释成每1ml中含1 2 g的溶液 作为对照品溶液 取上述两种溶液 照荧光分析法 附录 E 在激发波长264nm与发射波长420nm处测定荧光强度 计算每片的溶出度 限度均为标示量的80 应符合规定 布美他尼片 例10取本品 照溶出度测定法 附录XC第二法 以水900ml为溶出介质 转速为每分钟50转 依法操作 经45分钟时 取溶液10ml 滤过 取续滤液作为供试品溶液 0 1g规格 或精密量取续滤液2ml 置10ml量瓶中 加水稀释至刻度 摇匀 作为供试品溶液 0 5g规格 照原子吸收分光光度法 附录 D第一法 在422 7nm的波长处测定 另取葡萄糖酸钙对照品 精密称定 用水溶解并稀释制成每1ml中约含0 1mg的溶液 同法测定
