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1、蛋白尿 心肾交谈的重要话题 复旦大学华山医院林善锬 无蛋白尿 30mg 24h 微量白蛋白尿 30 300mg 24h明显蛋白尿 500mg 24h 肾病综合症 3g 24h ZeeuwDD etal KidneyInt 2004 65 2309 2320 蛋白尿不但和肾脏病变有关还与心血管病变有关 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 5 g g 1 5 3 0 g g 3 0 g g 各组蛋白尿患者的事件发生率 肾脏终点 心血管终点 单纯肾脏终点 单纯心血管终点 肾脏与心血管复合终点 肾脏与终期前肾病心血管终点 Ibsen Hypertension 2005 45
2、198 0 5mg mmol n 1961 3385 2458 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Month EndpointRate 0 5 1mg mmol n 1591 1587 1814 3mg mmol n 2435 1708 1760 1 3mg mmol n 2219 1827 1946 蛋白尿和CV危险度密切可以观察到相当范围相关 109876543210 P 0 001 110 110 119 120 129 130 139 140 159 160 当前蛋白尿 1g d 当前
3、蛋白尿 1g d 当前收缩压 mmHg 发生血清肌酸酐倍增或终末期肾病的相对风险 TazeenH etal AnnInternMed 2003 139 244 252 在同等血压情况下蛋白尿和肾脏终点事件发生依然有关 为什么蛋白尿能反映心肾共同病变 1 蛋白尿反映了心血管 肾脏血管内皮病变的共同基础 正常肾小球对蛋白滤过的屏障机制 肾小球毛细血管滤过受分子孔径和电荷情况限制 ESL与肾小球毛细血管选择滤过 KidneyInternational Vol 57 2000 pp 385 400 ESL上含有丰富的硫酸肝素糖苷脂结构决定了对阴离子的滤过限制 KidneyInternational V
4、ol 57 2000 pp 385 400 高糖 免疫机制 氧自由基等因素通过不同机制损害ESL上硫酸肝素糖苷脂结构从而造成蛋白尿的生成 蛋白尿与血管内皮损害和心血管病变有关的证据 运动 高原可以出现蛋白尿肾病综合症有全身跨血管渗出蛋白尿 内皮功能异常相关 白蛋白尿与内皮功能异常 非dipper与dipper高血压UAE DIABETES VOL 57 JUNE2008 糖尿病时ROS生成明显过多 CardiovascularResearch 2009 82 9 20 血管紧张素II可以促使有高糖AGE生成ROS加剧 ROS可以造成血管多种病变 为什么蛋白尿能反映心肾共同病变 2 足突细胞病变
5、是形成蛋白尿的另一重要机制 导致足细胞损害的病因常常也是心血管病变的主要病因 足突损害导致肾小球疾病多有蛋白尿 遗传 肾小球肥大 环境 老年性肾脏病变 糖尿病肾病 高血压 免疫 炎症性肾病 DMS CNSF Alport MCD FSGS 足细胞与蛋白尿 明显蛋白尿期 肾小球对蛋白滤过屏障机制严重损害 高血压可以导致肾小球内压力升高使蛋白尿形成 Bakrisetal AmJKidneyDis 2000 36 646 661 GFR mL min y 14 12 10 8 6 4 2 0 95 98 101 104 107 110 113 116 119 平均动脉压 mmHg r 0 69 P
6、05 未治疗高血压 140 90 130 85 9项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究 强化降压更有效延缓GFR下降 1 1 0 6 0 1 0 4 0 9 1 4 53 121 130 121 196 487 467 232 36 97 22 131 140 141 150 151 160 161 170 171 180 180 患者数 血压 肾脏终点事件相对风险 自然对数 PohlMA etal JAmSocNephrol 2005 16 10 3027 37 平均随访SBP mmHg 血压高低与对糖尿病肾脏病变的发生 发展明显相关 葡萄糖代谢障本身就可以兴奋肾内RAS 血糖过高可使近端肾小
7、管上AngII表达过多 AGE可使肾脏RAS各成分表达增加 KidneyInternational Vol 55 1999 pp 454 464 Diabetes2007 376 糖尿病肾病时Nephrin表达减少阻断RAS后可得到改善 Benigni KidneyInter 2004 65 2193 RAS过度兴奋可以造成足突细胞融合 基低膜变性 系膜细胞大量增生 肾素基因转染研究 Physiologygenetic2007no5 FraminghamHeartStudy RiskofCardiovascularEventsbyhypertensiveStatusinPatientsAged
8、35 64Years 36 yearFollow up 40 50 30 20 10 0 NormotensiveHypertensive RiskRatio2 02 23 82 62 03 74 03 0ExcessRisk22 711 89 13 84 95 310 44 2 MenWomenMenWomenMenWomenMenWomen 22 7 9 5 21 3 3 3 12 4 2 4 6 2 5 9 9 2 7 3 3 5 13 9 2 1 6 3 CardiacFailure PerpheralArieryDisease Stroke CoronaryDisease 45 4
9、KannelWBJAMA1996 275 24 1571 1576 BiennialAgeAdjusteRateper1000 高血压是最重要的心血管危险因素 血管紧张素II与蛋白尿 AngII对蛋白尿的不良作用 通过对出球小动脉的收缩提高肾小球内压通过对肾小球内皮细胞的损害 氧化应激 通过对足突结构的损害通过对足突与内皮之间沟通异常 阻断RAS对减少蛋白尿的好处 阻断RAS有利于降低肾小球内压阻断RAS可以减少ROS阻断RAS可以减少AngII对足突细胞损伤阻断RAS同时减少心血管事件 足突细胞病变 内皮细胞本身异常与蛋白尿 内皮功能本身异常足突细胞异常进而影响内皮细胞 高糖ROSAngII
10、剪切力 控制蛋白尿保护肾脏 心血管病变的关键 充分降低血压 降压剂量不等于最大降低蛋白尿的量 在肾病蛋白尿病例中应尽量使用达到最大降低蛋白尿的阻断RAS药物早期应用 长期应用 安博维 厄贝沙坦 是理想降压 降蛋白尿的ARB 厄贝沙坦对降压 降低蛋白尿的特殊优点 良好降压作用良好阻断AT1受体作用有效降低微量和大量蛋白尿有效降低患者心血管病变发生的危险 血压下降值 mmHg P 0 01 P 0 01 收缩压 舒张压 厄贝沙坦有良好降压作用 N 211 N 215 ManciaG etal BloodPressureMonitoring 2002 7 135 142 6mmHg 收缩压每降低2m
11、mHg 心血管死亡危险降低10 厄贝沙坦替换其他降压药后更有效降低微量和大量蛋白尿患者比例 微量蛋白尿 P 0 05 患者比例 大量蛋白尿 P 0 05 LehnertH etal ClinDrugInvestig 2004 24 4 217 225 厄贝沙坦替换ACEI后更有效降低大量蛋白尿患者比例 基线 治疗3个月 治疗6个月 下降49 6 下降28 3 60 50 20 40 30 10 0 LehnertH etal ClinDrugInvestig 2004 24 4 217 225 P 0 05 P 0 05 蛋白尿患者比例 N 16672 安慰剂 氨氯地平 厄贝沙坦 35 5 2
12、 8 0 6 P 0 001 P 0 911 P 0 515 AtkinsRC etal AmJKidneyDis 2005 45 2 281 287 蛋白尿下降比例 血压降低校正为0后的各组蛋白尿水平降低比例 IDNT研究厄贝沙坦300mg更有效降低蛋白尿 厄贝沙坦阻断AT1受体作用更强效 更持久 使用ARB后收缩压的升高程度 氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 P 0 05vs厄贝沙坦 时间 小时 MazzolaiL etal Hypertension1999 33 3 850 855 BrunnerHR etal AmJHypertens 1997Dec 10 12Pt2 311S 317S 时间
13、 小时 厄贝沙坦300mg抑制ATII作用更强效 0 25 50 75 100 0 2 4 8 12 24 ParvingHH etal NEnglJMed 2001 345 12 870 878 厄贝沙坦300mg 厄贝沙坦150mg 安慰剂 UAE降低比例 P 0 001 n 201 n 195 n 194 IRMA 2研究厄贝沙坦有效降低微量白蛋白尿 厄贝沙坦300mg治疗3个月 厄贝沙坦显著降低血压正常的糖尿病患者微量蛋白尿 CetinlalpSS etal SaudiMedJ 2008 29 10 1414 8 基线 微量蛋白尿水平 mg 24h P 0 001 110 8 45 6 ParvingHH etal NEnglJMed 2001Sep20 345 12 870 8 随访时间 月 糖尿病肾病发生率 P 0 001 70 IRMA 2研究厄贝沙坦显著降低糖尿病肾病发生率 安慰剂 厄贝沙坦150mg 厄贝沙坦300mg 结论 蛋白尿不仅代表肾损伤 同时也代表心血管病变蛋白尿严重程度不仅代表肾损伤的程度 同时也代表心血管病变事件发生的可能程度积极治疗蛋白尿不但延缓肾功能下降 同时还可能减少CVD事件ARB对降低蛋白尿有特殊好处 应尽量使用 其中厄贝沙坦对蛋白尿的减少不但有理论基础 同时还有有力的临床试验的证据 应大力推广应用
