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1、1 药物临床试验方案设计规范 南京医科大学第一附属医院 翁亚丽 2 n临床研究方案设计的基本原则 n临床试验方案包括的内容 n各期临床试验方案设计要点 n临床试验方案设计模板 3 临床研究方案设计的基本原则 n 赫尔辛基宣言 2000年 n我国 药物临床试验管理规范 GCP 2003年 n我国 新药临药临 床研究指导导原则则 n 中华人民共和国药品管理法 2002年 n我国 药品注册管理办法 2002年 nWHO的GCP指导原则 1993年 nICH GCP指导导原则则 1997年 4 n临床研究方案设计的基本原则 n临床试验方案包括的内容 n各期临床试验方案设计要点 n临床试验方案设计模板
2、5 临床试验方案包括的内容 n试验题目 n要求 能体现该临床试验的试验药和对照药名称 治疗病症 设计类型 临床试验的分期和研究 目的 n格式 XX药与XX药对照治疗XX 病症 的有效性 和安全性的随机 双盲 多中心XX期临床试验方 案 n举例 利福昔明胶囊与氧氟沙星胶囊对照治疗成 人急性肠道感染的有效性和安全性的随机 双盲 多中心 期临床试验方案 6 临床试验方案包括的内容 n试验目的 试验背景 药物的组方 适 应症 国内外临床研究现状 临床前研 究中有临床意义的发现和与该试验有关 的临床试验结果 已知对人体的可能的 药物不良反应 危险与受益 及试验药 物存在人种差异的可能 7 临床试验方案包
3、括的内容 n申办者的名称和地址 进行试验的场所 研究者的姓名 资格和地址 国家食 品药品监督管理局批准临床试验的批准 文号 8 临床试验方案包括的内容 n试验设计的类型 随机化分组方法及设 盲的水平 n设计方案的类型 平行组设计 交叉设计 析因设计 成组序贯设计等 n随机化分组方法 完全随机化分组 分层 随机分组组 配对或配伍随机分组等 n盲法的形式单盲 双盲 三盲或第三者盲 n多中心还是单一中心试验 9 临床试验方案包括的内容 n受试者的入选标准 排除标准和剔除标 准 选择受试者的步骤 受试者分配的 方法 n入选标准 n用清单的方式列出 n疾病的诊断标准 尽可能有定量检验指标的上 下限 n入
4、选前患者相关的病史 病程和治疗情况要求 n其它相关的标准 如年龄 性别等 n患者签署知情同意书应作为入选的标准之一 10 临床试验方案包括的内容 n排除标准 n可能影响研究结果的评估 n从保障受试者安全角度考虑 n估计不能依从方案步骤或准时随访者 11 临床试验方案包括的内容 n剔除标准 从研究者和受试者两方面考 虑 如果研究者从医学角度考虑受试验 者有必要中止试验 或患者自已要求停 止试验 受试者均可以中途撤出 12 n受试者纳入后发现不符合入选标准者 n受试者发生严重不良事件 n受试者依从性差或不能遵守试验要求者 n从医疗上或受试者利益上考虑不宜继续进行试 验 n受试者自己要求退出 n病人
5、怀孕 n试验期间合并应用其他同类药物或使用影响本 研究的其他治疗方法者 n试验期间同时参加其他临床研究者 n申办者要求中止试验 n研究者认为需要中止试验 13 临床试验方案包括的内容 n脱落病例 n定义 所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的 患者 均有权利随时退出临床试验 无论何时何因退 出 只要没有完成方案所规定观察周期的受试者 称 为脱落病例 n处理 当患者脱落后 研究者应尽可能与患者联系 完成所能完成的评估项目 并填写试验结论表 尽可 能记录最后一次服药时间 对因不良反应而脱落者 经随访最后判断与试验药物有关者 应必须记录在 CRF中 并通知申办者 n原因 对于任何脱落病例 研究者必
6、须在CRF表中填写 脱落的原因 一般情况下有6种 即不良事件 缺乏 疗效 失访 包括受试者自行退出 被申办者中止 和其他 14 临床试验方案包括的内容 根据统计学 原理计算要达 到试验预期 目的所需的 病例数 SFDA发布的 药品注册管理办法 中的规定 依据 统计学要求 15 属注册分类1和2的新药 应当进行临床试验 临床试验的病例数 应当符合统计学要求 临床试验的最低病例数 试验组 要求 I期为20至30例 II期为100例 III期为300例 IV期为2000例 分类一 未在国内外上市销售的药品 分类二 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品 16 属注册分类1和2的新药 应当进行临床试
7、验 避孕药 I期临床 试验应当 按照本办 法的规定 进行 II期临床 试验应当 完成至少 100对 6个 月经 周期的 随机 对照试验 III期临床 试验完成 至少1000例 12个 月经周期 的 开放试验 IV期临床 充分考虑 该类药品 的 可变因素 完成 足够样本量 的研究工作 17 属注册分类3和4的新药 应当进行人体药代动力学研究 和至少100对随机对照临床试验 多个适应症的 每个主要适应症的病例数不少于60对 分类三 已在国外上市销售的原料药及其制剂 已在国外上市销售的复方制剂 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 分类四 改变已上市销售盐类药物的酸根 碱基 或者金属元素 但不改变其
8、药理作用的原料药及其制剂 18 属注册分类5的新药 口服制剂 应当进行 生物等效性 试验 一般为18至24例 难以进行 生物等效性 试验的口服 固体制剂 及其他 非口服固体制剂 应当进行临床试验 临床试验的病例数 至少为100对 速释 缓释 控释制剂 应当进行单次 和多次给药的 人体药代动力学 的对比研究 和临床试验 临床试验的病例数 至少为 100对 分类五 改变国内 已上市销售药品的 剂型 但不改变给 药途径的制剂 19 注册分类6中的口服固体制剂 口服固体制剂 应进行 生物等效性试验 一般为18至24例 口服固体制剂 难以进行 生物等效性试验的 可进行溶出度 释放度比较试验 分类六 已有
9、国家药品标准的原料药或者制剂 非口服制剂 20 临床试验方案包括的内容 n试验用药品的剂型 n剂量 n给药途径 n给药方法 n给药次数 n疗程 n合并用药的规定 n对包装和标签的说明 21 临床试验方案包括的内容 n以药代动力学和药效学研究作为理论基 础 n分别叙述试验药和对照药的名称 商品 名和化学名 成份组成 剂量规格 外观 生产单位和批号 n所有试验药品均应有药检部门的检验报 告 22 临床试验方案包括的内容 n明确该项临床试验中可以使用的药品和禁忌使 用的药品名称 n药品包装的材料 瓶装或塑铝卡包装 每个 包装中所含药品的数量 如果采用双盲双模拟 技术 还应交代其两组药物的组成 每个药
10、品 包装上所附有标签的内容应包括药物编号 药 物名称 数量 服法 贮存条件 并写上 仅 供临床研究用 和药物供应单位 23 n对照药的种类 安慰剂 阴性对照药 阳性对照药 n安慰剂对照的试验应该采用优效性设计 安慰剂对照试验能可靠地证明药物的疗效 检测 绝对 有效性和安全性 使对照试验具有较高的效率 将受试者和研究者的期望值的影响降到最低 n应符合安慰剂制备要求 安慰剂对照不用于急 重或 有较重器质性病变的病人 常用于轻症或功能性疾病 患者 对照药确定的依据及合理性 24 n阳性对照可以采用等效性 非劣性设计或优效 性设计 n阳性对照试验具有伦理和实际的优点 能提供更多的安 全性信息 但阳性对
11、照研究不能直接评价绝对作用的大 小 难以定量描述安全性结果 样本量可能非常大 n必须是在相关专业领域内得到学术界公认的 对所研究 的适应症疗效最为肯定并且是最安全的药物 特别是在 最近药典中收载的药物 原则上应选同一家族药物中公 认较好的品种 且与受试药有相同结构 相同药理作用 相同作用机制 相同剂型 相同给药途径的同一类药 物 有时可以和试验药不同结构类型 不同家族但具有 类似作用的药物 n阳性对照药应为国家正式批准上市 临床应用广泛 疗 效确切的药物 试验中应按正式批准的用法用量和适应 症用药 对照药确定的依据及合理性 25 临床试验方案包括的内容 n拟进行临床和实验室检查的项目 测定 的
12、次数和药代动力学分析等 n临床和实验室检查的项目应围绕试验药主 要疗效指标和次要疗效指标设计 并需考 虑安全性评估指标 26 临床试验方案包括的内容 n试验用药品的登记与使用记录 递送 分发方 式及储藏条件 n试验期间观察医生应按每位患者就诊先后顺序和药品编号发放 药品 该药品编号将在整个试验过 程中保持不变 n每次患者就诊只能得到足够一个治疗阶段服用的药品 应交代每 个阶段患者将获药品的数量 每次随访发药时 观察医生应及 时填写药品发放登记表 n每次随访时 观察医生详实记录 患者接受 服用和归还的药品 数量 用以判断受试者眼药的依从性如何 n研究用药由研究单位统一保存 n应有药品保管的温度
13、环境要求等 27 临床试验方案包括的内容 n临床观察 随访和保证受试者依从性的 措施 n中止临床试验的标准 结束临床试验的 规定 n受试者的编码 随机数字表及病例报告 表的保存手续 28 临床试验方案包括的内容 n疗效评定标准 包括评定参数的方法 观察时间 记录与分析 n主要指标 n选择易于量化 客观性强的指标 并在相关研 究领域已有公认的准则和标准 n数量应严加控制 n如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定 单一的主要指标时 可以将多个指标组合起来 构成一个复合指标 作为主要研究指标 29 临床试验方案包括的内容 n主要终点评价 n消化性溃疡疗效观察指标 胃镜 n抗乙肝病毒药物主要疗效指标
14、 HBV DNA 105 copies mL 或log10HBV DNA 下降 2的发生率 HBeAg血清转换的发生率 HBeAg消失和抗HBeAb出现 30 临床试验方案包括的内容 n次要终点评价药物其他作用 可以与主要终点 相关或不相关 n抗乙肝病毒药物 HBV DNA 阴转率 103拷贝 毫升 HBeAg消失率 HBsAg消失或 和抗HBsAb出现的发生率 ALT复常率 联合应答率 HBeAg消失 HBV DNA 2000 例 n 期临床试验虽为开放试验 但有关病例入选 标准 排除标准 退出标准 疗效评价标准 不良反应评价标准 判定疗效与不良反应的各 项观察指标等都可参考 期临床试验的设计要 求 77 n临床研究方案设计的基本原则 n临床试验方案包括的内容 n各期临床试验方案设计要点 n临床试验方案设计模板 78 知识回顾知识回顾 Knowledge Knowledge ReviewReview
