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1、慢性肾脏病的高血压治疗 MDRD试验概况 美国NIH领导 15个肾病中心参加 前瞻性 随机 双盲 对照试验840例慢性肾功能不全病人 每4个月观察一次GFR变化 125I 碘酞酸盐清除率 平均观察2 2年研究血压控制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展1984 1985年设计 1985 1988年预试验 1988 1993年正式试验 1994 1999年总结 公布结果 5 10篇论著 肾实质高血压降压目标值 MDRD试验高血压研究的总结文献 试验设计文献 1 ControlledClinTrials1991 12 5662 AmJKidneyDis1992 29 18试验总结文献 1 NewEngl
2、JMed1994 330 8772 AnnInternMed1995 123 7543 JAmSocNephrol1995 5 20374 Hypertension1997 29 6415 Hypertension1997 30 428 肾实质高血压降压目标值 肾实质高血压降压目标值 尿蛋白 1克 日时 平均动脉压 MAP 应控制达92mmHg 125 75mmHg 以下 尿蛋白 1克 日时 MAP应控制达97mmHg 130 80mmHg 以下 其中收缩压 及脉压 降低更重要对并发冠心病的肾实质性高血压患者也安全对并发脑卒中的肾实质性高血压患者安全否 肾脏病改变饮食研究 MDRD 美国199
3、4 1997 肾实质高血压降压药物选择 要能有效降低血压 常首选长效降压药常需多种降压药配伍应用 如果不能将血压降达目标值 即不能有效保护靶器官 肾实质高血压降压药物选择 要尽少影响糖 脂及嘌呤代谢 肾实质性高血压病人常需终身服药 当他们伴有高脂血症 高尿酸血症或糖代谢紊乱时 应十分注意降压药对这些代谢的影响 降压药物对血脂 血糖及血尿酸的影响 降压药种类血脂血糖血尿酸利尿药血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素 受体拮抗剂 受体阻滞剂 受体阻滞剂注钙通道阻滞剂对上述代谢无影响 肾实质高血压降压药物选择 要能最有效地保护肾脏 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 血管紧张素 受体拮抗剂 ARB 钙通道阻
4、滞剂 CCB 其它降血压药物 血管紧张素转换酶抑制剂 治疗适应证 降低系统高血压减少尿蛋白排除延缓肾功能损害进展 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 ACEI类药物降血压机制 血管紧张素转换酶抑制剂 作用机理 能有效的降低肾小球内高压降低系统高血压 降低球内高压 间接作用 扩张出球小动脉 扩张入球小动脉 降低球内高压 直接作用 ACEI致出球小动脉扩张 从而降低球内高压 高灌注及高滤过 三高 血管紧张素转换酶抑制剂 作用机理 改善肾小球滤过膜选择通透性A 能改变肾小球滤过膜孔径屏障 增加大孔物质通透性ACEI阻断了A 生成 故能减少尿蛋白 尤其大分子蛋白滤过 血管紧张素转换酶抑制剂 作用机理 减少肾
5、小球内细胞外基质 ECM 蓄积A 刺激肾小球细胞增多ECM产生A 刺激纤溶酶原激活剂抑制物 PAI 生成 纤溶酶原激活剂tPA被抑制 纤溶酶及基质金属蛋白酶 MMP 产生减少 ECM降解减少 ACEI阻断了A 的上述致病作用 减少ECM蓄积 降低肾小球内 三高 间接效应直接效应改善肾小球滤过膜选择通透性减少细胞外基质蓄积 治疗机制 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素转换酶抑制剂 减低肾小球内 三高 改善肾小球滤过膜选择通透性 减少细胞外基质蓄积 血管紧张素转换酶抑制剂 用药注意事项 SCr 3mg dl时可用ACEI治疗 但是需注意如下副作用 引起高钾血症 血清肌酐 SCr 上升两种情况 前者
6、为正常反应 后者提示肾脏缺血 SCr升高幅度 30 常发生用药头2月内SCr升高幅度 30 50 血管紧张素转换酶抑制剂 肾缺血的常见病因 过度利尿 腹泻呕吐 脱水肾病综合征 有效血容量不足严重左心衰竭 心搏出量减少非甾类消炎药 入球小动脉收缩肾动脉粥样硬化 肾血流灌注减少 血管紧张素转换酶抑制剂 肾缺血导致SCr异常增高的处理 暂停用ACEI 纠正肾缺血肾缺血被纠正肾缺血不能纠正再用ACEI禁用ACEI 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素 AT1 受体拮抗剂 ARB在治疗高血压上可能有ACEI疗效 还可能比ACEI有如下优点 不抑制ACE 无刺激咳嗽副作用 疗效不受A 非ACE催化生成的影响
7、 疗效不受ACE基因多态性影响 促进A 与AT2受体结合发挥效应 血管紧张素 AT1 受体拮抗剂 肾脏局部作用上 ARB与ACEI可能有如下不同 扩张出 入球小动脉强度的差异 ARB不如ACEI明显 AT1受体密度学说 缓激肽学说 肾脏贮钾作用ARB比ACEI轻 前列腺素作用 血管紧张素 AT1 受体拮抗剂 在对抗细胞外基质 ECM 蓄积上 ARB与ACEI可能有如下不同 ACEIARBA 刺激ECM生成阻断阻断A 抑制ECM降解阻断无效 A 在氨肽酶作用下转变为A 然后与血管内皮细胞上A 受体结合刺激PAI 1合成 血管紧张素 AT1 受体拮抗剂 药物作用ACEIARB高血压 入球小动脉阻力
8、 出球小动脉阻力 肾小球滤过率 尿蛋白 血管紧张素 AT1 受体拮抗剂 药物作用ACEIARB血尿酸 血清钾 RI时调节剂量多数是否HD时调节剂量多数是否注 仅氯沙坦有此作用 ACEI疗效 ACEI试验 1993 Lewis等 DN1 AIPRI试验 1996 Maschio等 REIN试验 1997 99 3篇 ACEI比CCB AASK试验 2001 Wright等 高血压肾病 ESPIRAL试验 2001 Marin等 J MIND试验 2001 Baba等 DN2 AT1RA疗效 RENAAL试验 2001年 Brenner等 DN2 IDNT试验 2001 Lewis等 DN2 AC
9、EI ARB治疗的循证医学试验 钙通道阻滞剂 有关双氢吡啶类CCB保护肾脏作用的争论 降低系统高血压 降低肾小球内高压扩张入球小动脉 扩张出球小动脉 增加肾小球内高压 钙通道阻滞剂 有无保护作用关键是能否将血压降达目标值如能将血压控制达目标值即能有效保护肾脏 双氢吡啶CCB的血压非依赖性肾脏保护作用 减少肾脏肥大 调节系膜大分子转运 减少生长因子的促有丝分裂作用 减少自由基的形成 增加一氧化氮生成 抑制血小板聚集 降低残余肾脏的代谢活性 改善尿毒症性肾钙质沉着 钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂 肾小球损伤与毛细血管压力和血管壁张力有关血管壁张力由肾小球内压力 PGC 和血管半径 RGC 决定肾脏肥大
10、肾小球毛细血管半径血管壁张力 用Northernblot Westernblot或酶谱法检查了五种CCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用结论 CCBs能抑制 型胶原合成CCBs能增强MMPCCBs能抑制TIMP 所以 CCBs具有抑制细胞外基质蓄积作用 Michaeletal ProcNatlAcadSciUSA1996 93 5478 82 钙通道阻滞剂 当应用ACEI ARB后血压仍不能控制达标时 方才配伍应用双氢吡啶CCB 增强降血压治疗效果 更有效延缓肾损害进展若非ACEI ARB禁忌 不首选及单独应用双氢吡啶CCB 钙通道阻滞剂 CCB在治疗肾实质性高血压上并非第一选择药 但是 是应用最多的降压药物 因为 为有效降压ACEI ARB常需配伍CCB应用 当ACEI ARB副作用限制应用时 CCB仍能应用 钙通道阻滞剂 其它降血压药物 都具有血压依赖性肾脏保护效应 只要把系统高血压降达目标值 均能延缓肾功能损害进展当用ACEI 或ARB 利尿剂及双氢吡啶CCB降压效果不佳时 可配合应用这些降压药治疗 首选ACEI 或ARB 与利尿剂配伍应用 尤其水钠潴留明显时 再与CCB配伍应用上述药物禁忌或联合应用疗效不佳时 选择应用其它降压药 肾实质高血压降压药物选择 AmJKidneyDis2000 36 646 661
