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1、第六章 细胞因子 文金生jshwen78 微生物与免疫学教研室 第一节 细胞因子共同特点 一 细胞因子概念二 细胞因子的共同特征 免疫应答由细胞产生的可溶性蛋白分子介导根据作用特点进行命名 1957年 干扰素 1966年 MIF M 移动抑制因子 研究了细胞因子产生细胞和作用的靶细胞 建立了检测方法 对细胞因子进行了分离和鉴定 80年代 现在 制备了重组细胞因子 应用于临床疾病的治疗 基因工程方法 创造 了自然界不存在的细胞因子 50 70年代 70 80年代 细胞因子 Cytokine CK 由机体多种细胞分泌的 通过结合细胞表面的相应受体发挥作用的 具调节固有免疫和适应性免疫应答 促进造血
2、以及刺激细胞活化 增殖和分化等功能的小分子蛋白质统称 一 细胞因子概念 二 CK的共同特征 1 多为低分子量的蛋白或糖蛋白 8 30KD2 产生的多源性与同源性 一种细胞因子可由多种细胞产生 一种细胞可产生多种细胞因子 IL 2IFN TNF 细胞因子的同源性与多源性 IFN T细胞 T细胞 NK细胞 3 作用方式 自分泌 旁分泌 内分泌 4 非特异性 CK与靶细胞的结合 无抗原特异性 5 高效性 极微量CK即可发挥显著效应 pg水平 二 CK的共同特征 IL 2 IL 12 TNF 6 作用特点 1 多效性 一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用 2 重叠性 不同的细胞因子可对同一种靶细胞发挥作
3、用 产生相同或相似的生物学效应 3 网络性 CKs相互协同或相互拮抗 4 两面性 生理作用 促进造血 抗感染 抗肿瘤等 病理作用 炎症反应 诱导自身免疫反应 肥大细胞 胸腺细胞 B细胞 IL 4 多效性 活化 增殖 分化 增殖 增殖 IL 2 IL 4 IL 5 重叠性 均刺激B细胞增殖 B IL 4 IL 5 IL 4 IFN 拮抗性 协同性 有效地诱导IgE类别转换 IL 4阻断IFN 作用 B B 第二节 细胞因子分类 白细胞介素 Interleukin IL 干扰素 Interferon IFN 家族肿瘤坏死因子 Tumornecrosisfactor TNF 超家族集落刺激因子 Co
4、lonystimulatingfactor CSF 趋化因子 Chemokine 家族生长因子 Growthfactor GF 家族 1 白细胞介素 IL IL 多种细胞产生的 介导白细胞 免疫细胞之间相互作用的一些细胞因子 IL 1 IL 35 IL 1 6 前炎症因子 热源质 IL 3 刺激造血干细胞生长 IL 4 促使浆细胞产生IgE IL 8 趋化因子 IL 10 具有抑制作用 抑制免疫应答 2 干扰素 IFN 家族 IFN 由干扰素诱导剂或病毒感染刺激组织细胞产生的 具有广谱抗病毒 抗肿瘤和调节免疫的CK 分类 IFN 白细胞产生IFN 成纤维细胞产生IFN IFN 活化T细胞 NK
5、细胞产生作用 广谱抗病毒 抗肿瘤 调节免疫 I型 型 3 肿瘤坏死因子 TNF 超家族 TNF 由单核 巨噬细胞和活化T细胞产生的 直接造成肿瘤细胞死亡 并引起发热和炎症反应的CK 超家族成员 19种 TNF CD40L FasL等 TNF 157aa 单核巨噬细胞产生 也称恶液质素 TNF 171aa 活化T细胞产生 也称淋巴毒素 LT 同源性28 相同的受体 相同的生物学效应作用 抗肿瘤 病毒 免疫调节 炎症 发热 集落 在软琼脂半固体培养基中 造血干细胞分化增殖产生大量的子代细胞 由于不能扩散形成的细胞簇 集落刺激因子 能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血细胞进行增殖分化 并在半
6、固体培养基中形成相应集落的细胞因子 4 集落刺激因子 CSF 4 集落刺激因子 CSF 5 趋化因子家族 一 概念 吸引白细胞向一定方向移行 也是刺激白细胞活化的小分子蛋白 二 按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族 1 CXC亚族 亚族 氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开 1 白细胞介素 8 IL 8 为主要代表 1 细胞来源 活化的单核 巨噬细胞 内皮细胞 成纤维细胞和巨核细胞 2 主要功能 趋化中性粒细胞 介导炎症反应 2 CC亚族 亚族 氨基端的两个半胱氨酸相邻MCP 1 单核细胞趋化蛋白 1 为主要代表 1 细胞来源 活化的T细胞 2 主要功能 趋化并活化单个核细胞 单核细胞和T细胞
7、 3 C亚族 亚族 氨基端只含有一个半胱氨酸 1 成员 lymphotactin 和lymphotactin 2 主要功能 趋化淋巴细胞 4 CX3C亚族 亚族 两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开 1 成员 Fractalkine 不规则趋化因子 2 主要功能 趋化淋巴细胞和巨噬细胞 6 生长因子一类可刺激细胞生长的细胞因子 TGF VEGF FGF等 TGF 可促进伤口愈合 抑制免疫应答 VEGFpromotesTumorAngiogenesis 第三节 细胞因子的生物学作用 调节固有免疫调节适应性免疫刺激造血及免疫细胞分化发育促进凋亡 直接杀伤靶细胞参与炎症反应促进创伤修复神经 内分泌 免疫网络
8、 1 调节固有免疫 IFN 干扰 抑制病毒的复制 IFN 活化巨噬细胞 促进DC提呈Ag 2 调节适应性免疫 IFN 诱导APC表达MHC II类分子 促进抗原提呈 IL 2 4 5 6 促进T B细胞活化增殖和分化 3 刺激造血及免疫细胞发育 4 促进凋亡 直接杀伤靶细胞 TNF 通过结合肿瘤细胞或病毒感染细胞上TNF受体诱导细胞凋亡 FasL 活化的T细胞 结合靶细胞Fas 诱导凋亡 5 参与炎症反应 TNF IL 1 IL 6 热源质 促进炎细胞聚集活化 介质释放 引起发热 6 促进创伤的修复 EGF FGF VEGF等 7 神经 内分泌 免疫网络 IL 4 骨髓基质细胞 IL 1IL
9、6IL 7SCF 造血干细胞 IL 1IL 6IL 11TNF aGM CSFG CMFM CSF 单核细胞 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 IL 1IL 8TNF a IL 1TNF a IL 10IL 4 IL 4IL 6 IL 10IL 13IL 4TGF b IL 4IL 5IL 6IL 13IL 10TGF b IL 4 IL 4 内皮细胞 IL 4 IL 4 IL 2IFN g IL 10IL 13IL 4 NK1 T NK细胞 IFN g IL 2 IL 2IFN g IL 2 IL 2IL 12 G CMFIFN gGM CSF IL 12 IL 1TNF aTGF bPDGFFGF
10、 M CSFGM CSF 内皮细胞 纤维母细胞 下丘脑 IL 1TNF a M CSFGM CSF IL 1IL 6TNF a IL 4 IL 6 IL 4 第四节 细胞因子受体 CK通过结合受体发挥作用 细胞因子受体都是跨膜蛋白 由胞膜外区 跨膜区和胞浆区组成 1 免疫球蛋白超家族受体细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域 一 细胞因子受体的结构和分类 2 I型细胞因子受体家族其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序 W色氨酸 S丝氨酸 3 II型细胞因子受体家族其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基 4 型细胞因子受体家族 TNF受体超家族 有富含半胱氨酸的基序 5 趋化因子受
11、体家族由7个疏水性的跨膜区组成 和相应的配体结合后 经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应 一 细胞因子受体家族分五类 根据膜外区结构特征1 免疫球蛋白超家族 IgSF 1 结构特点 膜外区具有免疫球蛋白样功能区 2 成员包括 IL 1 IL 6 IL 18 M CSF SCF的受体 一 细胞因子受体的结构和分类 2 型细胞因子受体家族 造血因子受体家族 1 结构特点 膜外区近氨基端有二个不连续保守半胱氨酸残基 C 其羧基端存在Trp Ser X Trp Ser WSXWS X代表任一氨基酸 残基序列 2 成员包括 IL 2 IL 3 IL 4 IL 5 IL 6 IL 7 IL 9 IL 11
12、 IL 13 IL 15 GM CSF G CSF的受体等 IL 4R IL 15R IL 2R IL 9R 链 链 链 链 共同信号链 或共同亚单位 3 型细胞因子受体家族 干扰素受体家族 1 结构特点 膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱氨酸残基 2 成员包括 I型 II型IFN的受体 4 肿瘤坏死因子受体家族 或 型细胞因子受体家族 TNF NGF受体家族 1 结构特点 膜外区富含半胱氨酸基序 以三聚体发挥效益 2 成员包括 TNF受体 NGF受体 Fas蛋白及CD40分子 5 趋化因子受体家族 G蛋白偶联受体家族 1 结构特点 含有7个疏水性跨膜区 螺旋结构 胞质区与G蛋白 结合GTP
13、的蛋白 结合 将信号转导入细胞内部 2 成员包括 CXCR 结合CXC型趋化因子 如 IL 8 CCR 结合CC型趋化因子 如MCP 1 等 二 可溶性细胞因子受体1 存在 血清 尿液等体液 2 包括 sIL 1 sIL 2 sIL 4 sIL 5 sIL 6 sIL 7 sIL 8 sG CSF sGM CSF sIFN sTNF受体等 3 可能作用 1 与膜受体竞争结合细胞因子 抑制细胞因子的作用 2 与细胞因子结合 转运至机体相关部位 增加局部细胞因子的浓度 发挥其生物学作用 4 细胞因子受体拮抗剂例如IL 1R 第五节 细胞因子与临床 细胞因子与移植排斥反应 在排斥反应发生时局部和全身的IL 1 2升高 细胞因子与超敏反应 IL 4调节IgE的生成 1 细胞因子与疾病发生 细胞因子与感染 既可抗感染免疫 也能引起发热 感染性休克 IL 1 6 8 12 TNF IFN等 细胞因子与肿瘤 双重性 TNF杀瘤作用 IL 6促进多发性骨髓瘤的形成和发展 一 感染性疾病二 肿瘤三 移植物的排斥四 血细胞减少症五 超敏反应六 治疗自身免疫性疾病 2 细胞因子与疾病防治 小结 细胞因子 CK IL TNF IFN 细胞因子共同特性 知识回顾KnowledgeReview
