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1、 受体阻滞剂的临床作用优势与不良反应的中医药干预 受体阻滞剂是能选择性地与 肾上腺素受体结合 从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对 受体的激动作用的一种药物类型 肾上腺素受体分布于大部分交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上 其受体分为3种类型 即 1受体 2受体和 3受体 1受体主要分布于心肌 可激动引起心率和心肌收缩力增加 2受体存在于支气管和血管平滑肌 可激动引起支气管扩张 血管舒张 内脏平滑肌松弛等 3受体主要存在于脂肪细胞上 可激动引起脂肪分解 这些效应均可被 受体阻滞剂所阻断和拮抗 肾上腺素受体主要分布 受体阻滞剂主要分类 受体阻滞剂其他分类 非选择性 受体阻滞剂 竞争性阻断 1和 2受体
2、 如普奈洛尔 心得安 等 选择性 1受体阻滞剂 对 1受体的亲和力远高于 2受体 但其对 受体的选择性作用随着剂量的增大而减弱甚至消失 如阿替洛尔 氨酰心安 美托洛尔 倍他乐克 比索洛尔 康忻 等 兼有 受体阻滞和 1受体的阻断作用 因而具有扩张外周血管的作用 如卡维地洛 拉贝洛尔 塞利路尔等 根据药物动力学特征 受体阻滞剂分为脂溶性 如美托洛尔 普奈洛尔等 水溶性 如阿替洛尔等 和平衡性清除药等 1 冠状动脉粥样硬化性心脏病 冠心病 受体阻滞剂的临床作用优势一 对冠状动脉粥样斑块形成的阻碍作用 近年来越来越多的研究发现 受体阻滞剂可以抑制 肾上腺素能通路介导的心肌细胞的凋亡 抑制血小板聚集
3、减少对粥样硬化斑块的机械应激 防止斑块破裂进一步阻塞血管 同时可以明显延缓粥样斑块的形成 降低斑块破裂的危险 减少再梗死的发生率 同时对于梗死面积也可以起到一定的限制作用 对交感神经的抑制作用 在心血管系统中 其阻滞心脏 受体时可表现为负性变时 负性变力 负性传导作用而使心率减慢 心脏舒张期延长 心排血量下降 抑制心肌收缩力 降低心肌氧耗量 抑制心肌细胞的自律性 延缓窦房结和房室结的传导起到有效的抗心肌缺血作用 受体阻滞剂对于冠心病治疗的主要机制 对于急性心肌梗死患者来说 物理或精神的压力可使血压急剧升高 加上交感神经和儿茶酚胺等的刺激 均可以引起血液动力学变化 从而加剧粥样斑块破裂 受体阻滞
4、剂的保护作用可能与抑制粥样斑块破裂后继发的血栓形成有关 受体阻滞剂可减少以上原因对斑块的机械应激化刺激 降低粥样斑块破裂危险 稳定型心绞痛发作时的心肌缺血 可导致交感神经兴奋性增高 内源性儿茶酚胺释放增多 而 受体阻滞剂则可以通过对抗交感神经系统的过度激活 降低交感神经张力 降低心率 抑制心肌收缩 降低心肌耗氧量 使缺血的心肌细胞得到改善 起到抗心肌缺血的作用 从而缓解患者的症状 同时可以降低血中儿茶酚胺的浓度 改善心肌代谢 从而减少儿茶酚胺对心肌的毒性和对血管内皮的损伤作用 受体阻滞剂对于冠心病治疗的主要机制 AMI患者凡无禁忌证均应口服 受体阻滞剂 对疼痛明显 反复缺血 同时有高血压及心动
5、过速 快速心律失常的患者 可以应用静脉制剂 以后再口服 受体阻滞剂能缩小梗死范围 缓解疼痛 减少致命性心律失常 心源性猝死及总死亡率 受体阻滞剂的临床作用优势一 冠心病AMI 1 1 急性心肌梗死 AMI 美国ACC AHA关于AMI的治疗指南推荐心肌梗死急性期 发病12h内 口服 受体阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者 阿片类药物无法缓解的缺血性疼痛 复发性缺血以及高血压 心动过速和其他心律失常时应考虑静脉用药 国际心肌梗死存活第一次研究 ISIS21 表明 心肌梗死发病12h内接受阿替洛尔静脉注射用药 随后口服治疗 可降低AMI后7d死亡率 相当于每治疗1000例病人可减少6例死亡 而且其作用
6、能维持1个月乃至1年 急性心肌梗死溶栓第二项试验 TIMI2 表明 AMI早期接受 受体阻滞剂治疗可降低再梗死和缺血复发的发生率 如在AMI发病2h内用药 死亡和再梗死的复合终点发生率显著下降 行经皮冠状动脉介入治疗 PCI 的患者应用 受体阻滞剂仍然获益 受体阻滞剂的临床作用优势一 冠心病AMI AMI恢复后无禁忌证患者 应长期使用 受体阻滞剂 能改善存活率 预防再梗死 是心源性猝死一级预防的药物 并且也可以预防 治疗室性心律失常 受体阻滞剂的临床作用优势一 冠心病心肌梗死后的二级预防 1 2 心肌梗死后的二级预防 在我国进行的第二次中国心脏研究临床试验 COMMIT CCS 2 结果表明
7、AMI后左室射血分数 LVEF 降低的患者在AMI标准治疗基础上加用卡维地洛可降低死亡危险23 一个长期的包含35000例心肌梗死后存活患者的临床试验证明 急性心肌梗死后康复的患者应用 受体阻滞剂可降低心源性死亡 心源性猝死和再梗死的发生 使其生存率增加20 25 受体阻滞剂的临床作用优势一 冠心病心肌梗死后的二级预防 ACC AHA关于急性冠状动脉综合征的治疗指南中推荐所有无禁忌证的不稳定性心绞痛和非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者应尽早接受 受体阻滞剂治疗 以控制心肌缺血 预防猝死 急性心肌梗死和再梗死的发生 受体阻滞剂的临床作用优势一 冠心病不稳定性心绞痛及非ST段抬高型急性冠状动脉综
8、合征 1 3 不稳定性心绞痛及非ST段抬高型急性冠状动脉综合征 不稳定性心绞痛临床试验的荟萃分析发现 受体阻滞剂可使不稳定型心绞痛患者发展为急性心肌梗死的性相对危险性降低13 一项心血管合作项目的回顾性分析显示 接受 受体阻滞剂治疗的非Q波心肌梗死患者的死亡相对危险性较低 2894例急性冠状动脉综合征患者应用 受体阻滞剂可降低第30d和60d的死亡率 受体阻滞剂的临床作用优势一 冠心病不稳定性心绞痛及非ST段抬高型急性冠状动脉综合征 受体阻滞剂能改善慢性稳定性心绞痛患者的预后 预防心肌梗死 提高存活率 又能改善心肌缺血减轻症状 对控制运动引起的心绞痛非常有效 可改善运动耐量 受体阻滞剂的临床作
9、用优势一 冠心病慢性稳定性心绞痛 1 4 慢性稳定性心绞痛 我国慢性稳定型心绞痛指南中指出 凡心肌梗死后稳定性心绞痛或心力衰竭患者使用 受体阻滞剂为 类适应证 在减轻症状改善缺血的药物治疗建议中 使用 受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受量 选择的剂型及给药次数应能24h抗心肌缺血 受体阻滞剂应该使用无内在拟交感活性的药物 剂量应个体化 从小剂量开始 逐级增加剂量直至耐受剂量以能缓解症状 心率不低于50次 min为宜 受体阻滞剂的临床作用优势一 冠心病慢性稳定性心绞痛 受体阻滞剂作为负性肌力药物用于心力衰竭的患者 是具有里程碑意义的治疗进展 20世纪80 90年代人们认识到CHF发生发展的基本机制是
10、心脏重塑 神经内分泌激活是导致心脏重塑的主要原因 因此CHF的治疗模式发生了根本性改变 以阻断神经内分泌激活 延缓和逆转心脏重塑为治疗原则和目的 从以往短期血流动力学 药理学措施转变为长期的修复性的策略 受体阻滞剂是非常有利于阻断神经内分泌激活并延缓和逆转心脏重塑的药物 受体阻滞剂的临床作用优势二 慢性心力衰竭 CHF 2 慢性心力衰竭 CHF 三个经典的 针对慢性收缩性心衰的大型临床试验 MERIT HF研究 CIBIS2 研究及COPERNICUS研究 分别运用选择性 1受体阻滞剂比索洛尔 琥珀酸美托洛尔和非选择性 1 2 受体阻滞剂卡维地洛 病死率相对危险分别降低34 34 和35 同时
11、降低心衰再住院率28 36 受体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显著降低猝死率41 44 不论是ACC AHA还是ESC均明确指出治疗CHF时 ACEI用在先 病情稳定后再考虑应用 受体阻滞剂治疗 研究表明在心力衰竭开始时交感神经激活先于肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RAAS 激活 ACEI无直接抑制或阻断交感神经活性作用 也无直接抑制心室率作用 更无减少室颤及心脏性猝死的功效 相反 受体阻滞剂均具有上述作用 从CIBIS 研究中可以明确ACEI及 受体阻滞剂应用次序对CHF治疗无不利影响 故在应用中要结合CHF患者具体情况选择用药 受体阻滞剂的临床作用优势二 慢性心力衰竭 CHF 1 MERI
12、T HF研究EffectofmetoprololCR XLinchronicheartfailure MetoprololCR XLRandomisedInterventionTrialinCongestiveHeartFailure 美托洛尔控释 缓释剂型在慢性心衰中的作用 美托洛尔控释 缓释剂型适用于充血性心力衰竭的随机干预试验 2 CIBIS2 研究TheCardiacInsufficiencyBisoprololStudy 比索洛尔对于慢性心功能不全的第2次研究 3 COPERNICUS研究Effectofcarvediolonthemorbidityofpatientswithsev
13、erechronicheartfailure resultsoftheCarvedilolProspectiveRandomizedCumulativeSurvivalStudy 卡维地洛对严重心衰患者发病率的影响 卡维地洛随机预期累积生存率结果的研究 受体阻滞剂的临床作用优势二 慢性心力衰竭 CHF 受体阻滞剂的临床作用优势二 慢性心力衰竭 CHF 心血管病学分会最新修订的 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 明确指出 心衰患者 受体阻滞剂适应症 结构性心脏病 伴LVEF下降的无症状心衰患者 无论有无MI 均可应用 有症状或曾经有症状的NYHA 级 LVEF下降 病情稳定的慢性心衰患者必须终
14、生应用 除非有禁忌症或不能耐受 对于NYHA心功能 a级心衰患者在严密监护和专科医师指导下也可运用 伴二度及以上房室传导阻滞 活动性哮喘和反应性呼吸道疾病患者禁用 受体阻滞剂的临床作用优势二 慢性心力衰竭 CHF 运用方法 受体阻滞剂治疗心衰要达到目标剂量或最大可耐受剂量 目标剂量是在既往临床试验中采用 并证实有效的剂量 起始剂量宜小 一般为目标剂量的1 8 每隔2 4周剂量递增1次 滴定的剂量及过程需个体化 静息心率是评估心脏 受体有效阻滞的指标之一 通常心律降至55 60次 min的剂量为 受体阻滞剂运用的目标剂量或最大可耐受剂量 慢性HF REF常用的 受体阻滞剂及剂量 受体阻滞剂的临床
15、作用优势三 高血压 3 高血压 高血压患者血压升高的机制复杂 交感神经系统的过度激活是其重要机制之一 受体阻滞剂降低血压的作用 主要体现在对心脏 中枢神经系统及肾脏 受体的阻滞 当心脏的 受体被阻滞后 负性肌力作用可降低血压 中枢神经系统的 受体被阻滞后 兴奋神经元的活动减弱 交感神经冲动的传出减少 使血压下降 而肾脏的 受体受阻滞后 肾素分泌减少 也能起到降压作用 受体阻滞剂通过多个途径降压 同时具有减少心律失常 提高心室颤动阈值 预防猝死及改善心肌重构等心血管保护的作用 因此 受体阻滞剂治疗高血压具有重要意义 受体阻滞剂的临床作用优势三 高血压地位遭到质疑 受体阻滞剂自诞生以来 多年来也一
16、直是多个权威指南推荐的首选抗高血压药物之一 1984年 JNC建议可从小剂量 受体阻滞剂或噻嗪类利尿剂起始高血压患者的治疗 以及陆续发布的JNC5 JNC7均将 受体阻滞剂作为高血压治疗的一线用药 然而 时过境迁 20世纪70年代以来 随着CCB ACEI和ARB的诞生 临床的普及 以及许多临床研究的陆续发表 受体阻滞剂在降压治疗中的地位逐渐受到质疑和挑战 近年来更显较大争议 从2006年的英国国家卫生与临床优化研究所指南到最新发布的 2014美国成人高血压循证管理指南 JNC8 其地位有一定的下降 虽然JNC8中未将 受体阻滞剂纳入一线用药 但解释的原因目前也都有较大的争议 受体阻滞剂的临床作用优势三 高血压意义仍然重大 受体阻滞剂在我国的临床实践中发挥着重要的作用 尤其对于那些明显表现出交感神经兴奋症状或合并心绞痛的高血压患者是很好的选择 高血压患者的预后不仅取决于患者的血压水平 血压的控制 还取决于患者的并发症 合并症以及其他心血管危险因素 而心率的快慢 无疑是重要指标 为此 2013年欧洲高血压管理指南建议噻嗪类利尿剂 钙拮抗剂 受体阻滞剂 ACEI ARB无论作为单
