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1、2007 AASLD2007 AASLD 肝硬化静脉曲张及静脉曲张出血 预防和处理 静脉曲张的自然史 u胃食管静脉曲张是关系最密切的门体侧枝循环 因为 其破裂会导致静脉曲张出血 是肝硬化最常见的致死性 并发症 u肝硬化患者将近50 会出现胃食管静脉曲张 其出现 与肝病的严重度相关 表2 而Child A级患者只有40 有静脉曲张 Child C级患者则为85 u原发性胆汁性肝硬化患者可以在疾病早期 甚至在没 有形成肝硬化前就可出现静脉曲张和静脉曲张性出血 u无静脉曲张的患者每年以8 的速度出现静脉 曲张 开始内镜筛检时没有静脉曲张的肝硬化 患者出现静脉曲张的最强预测因子是HVPG 10mmHg
2、 正常的HVPG为3 5mmHg u静脉曲张小的患者每年以8 的速度发展成大 的静脉曲张 自 然 史 u静脉曲张出血每年发生率5 15 u出血最重要的预测因子是曲张静脉的大小 有大 的静脉曲张的患者首次出血 每年15 风险最高 u出血的其它预测因子是肝硬化失代偿 Child B C 和内镜下红色条纹征 u虽然40 的食管静脉曲张出血可自行停止且过去 的十年间治疗方面也取得了进展 但6周内死亡率 仍至少达20 自 然 史 决定静脉曲张破裂的主要因子 曲张静脉 壁的张力 血管直径 在相同压力下 直 径大的血管会破裂 而直径小者不会 静脉内的压力 HVPG 当HVPG降至 12mmHg 时不会发生静
3、脉曲张破裂 HVPG从基线水平减少20 再出血的风险明显降低 出现腹水 自发性细菌性腹膜炎和死亡的风险也低 胃静脉曲张 u胃静脉曲张不如食管静脉曲张常见 见于5 33 的门 脉高压患者 u胃静脉曲张出血的危险因子包括胃底静脉曲张的大小 大 中 小 大 中 小分别定义为 10mm 5 10mm 5mm Child分级 C B A 及内镜下静脉曲张红 色征 胃食管静脉曲张 GOV GOV1GOV2 沿胃小弯伸展 食管静脉曲 张的延伸 更长且更扭曲 孤立的胃静脉曲张 IGV IGV1 位于胃底 IVG2 位于胃体 胃窦 或者幽门周围 需要排除脾静脉血 栓形成的存在 胃食管静脉曲张 位于胃底 较扭曲且
4、复 静脉曲张和静脉曲张出血的诊断 u静脉曲张诊断的金标准 胃镜 EGD u分为两个级别 小和大 截断直径定量大小 5mm u分为3种大小 小 中 大 食管腔1 3的扭曲静脉 u肝硬化患者食管静脉曲张可能的非侵袭性标志 血小板计数 脾脏大小 门静脉直径 不过 这些非侵袭性标志预测的精确性仍不太满意 u一旦肝硬化诊断得以确立 就应该进行EGD u筛检性内镜检查时没有静脉曲张的代偿性肝硬化患 者 应该2 3年复查一次EGD u有小的静脉曲张的患者 应该1 2年复查EGD u出现失代偿的肝硬化 应该每年复查EGD 内镜复查的频率 静脉曲张处理 A 没有静脉曲张的肝硬化患者 u一个大型多中心 双盲对照试
5、验没有显示非选择性 阻断剂 噻吗洛尔 在预防肝硬化患者出现静脉曲张中 的益处 不推荐用非选择性 阻断剂预防静脉曲张的出 现 Class III Level B u考虑到静脉曲张的自然史 专家共识小组认定初次 EGD检查时没有静脉曲张的代偿期肝硬化患者 应该在 3年内复查EGD Class I Level C 如果有肝功失代偿的证 据 应该立即进行EGD并且每年复查 Class I Level C B 没有出过血的小的静脉曲张的肝硬化患者 u对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者 如果符合出血风险升高 的标准 Child B C级或曲张静脉存在红色征 应该用非选择性 阻 断剂来预防首次静脉曲张出血
6、 Class a Level C u对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者 如果不符合出血风险升 高的标准 非选择性 阻断剂也可使用 不过长期的益处还未明确 Class Level B u对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者 如果没有使用 阻滞剂 应在2年内复查EGD Class I Level C 如果存在肝功能失代偿的 证据 应该立刻行EGD并每年复查 Class I Level C 对静脉曲张较 小且接受 阻滞剂治疗的患者 不需要EGD随访 C 有中 大的静脉曲张但没有出过血的肝硬化患者 u11个试验对1189例患者评估了非选择性 阻断剂 如 普萘洛尔 纳多洛尔 与未积极治疗或安慰剂治疗在
7、预 防首次静脉曲张出血的作用 显示 阻断剂明显降低首 次静脉曲张出血的风险 对照组30 阻断剂治疗组 14 提示用 阻断剂治疗的患者每10个人可避免1 次出血 与对照组相比 阻断剂组的死亡率也较低 u就非选择性 阻断剂 硬化疗法和分流术进行的成本 效益研究显示 阻断剂是唯一符合成本效益形式的预防 性治疗 选择性 阻断剂 阿替洛尔 美托洛尔 效果较差 用于静脉曲张出血的初级预防不是最佳选择 非选择性 阻断剂作用机理 降低心输出量 1效应 通过产生内脏血管收缩 2效应 非选择性 阻断剂 减少门脉血流量 降低门脉压力 u 阻断剂的剂量是逐步增加到将心率从基线水平降 低25 u因此非选择性 阻断剂 普
8、萘洛尔 纳多洛尔 的 剂量要调整到最大可耐受剂量 普萘洛尔剂量通常开 始时为20mg 2 日 纳多洛尔则通常为40mg 1 日 u因为有一个随机化试验显示当 阻断剂治疗停止时 出血的风险会复发 因此预防性治疗应该无限期持续 下去 非选择性 阻断剂用量 u大约15 的患者对使用 阻断剂有相对禁忌症 如哮喘 胰岛素依赖性糖尿病 伴有低血糖发作 和外周血管病 u肝硬化中与 阻断剂相关的最常见的副作用是头 晕 疲劳和气短 u虽然这些副作用中的一部分会随着时间或减少剂 量后消失 但仍有15 的患者停药 非选择性 阻断剂的副作用 内镜下静脉曲张套扎 EVL 与 阻断剂比较 u最近两个荟萃分析显示EVL首次
9、静脉曲张出血发生率小但明显较 低 而死亡率无区别 u虽然EVL组不良事件发生率明显低 4 对13 但是EVL组不 良事件更严重 n2个最大的随机化试验及更近的一个试验 未包含在上述引用的荟 萃分析中 显示在预防首次静脉曲张出血方面 EVL与纳多洛尔或普 萘洛尔价值相当 专家共识小组认为非选择性 阻断剂和EVL在预防首次静脉曲张出血 方面均有效 因此 具体采用何种方法要根据患者的特点 参数选择 当地的资源及专业技术来决定 对中等 大的静脉曲张的患者 如果没有出血且没有出血的高风险 Child A级病人且无红色征 首选使用非选择性 阻断剂 普萘 洛尔或纳多洛尔 当存在 阻滞剂的禁忌症 不耐受或服药
10、依从 性不好时 应考虑行EVL Class I Level A u如果患者行EVL治疗 每1 2周重复进行一次 直至曲 张静脉闭塞 u第一次EGD复查应在闭塞后1 3个月 以后每6 12个 月检查是否曲张静脉复发 Class I LevelC 一级预防不推荐的治疗方法 u非选择性 阻断剂与单硝酸异山梨酯 ISMN 联 合具有协同降低门脉压力作用 理论上在预防首次 静脉曲张出血时比单独 阻断剂更有效 u不过 最近的两个更大型的双盲安慰剂对照试验 没能证实这些有益的结果 且在联合治疗组观察到 更多的副作用 目前不推荐 阻断剂与ISMN联合使用来进行预防性治疗 非选择性 阻断剂与EVL联合预防首次静
11、脉曲张出血 由于初步结果没有差异 目前不推荐联合应用 单独EVL组EVL 普萘洛尔组 静脉曲张复发更常见副作用更多 无论患者有或没有肝硬化高危静脉曲张 两组间在出血或死亡率方面没有区别 u在最近进行的一个多中心试验中 有静脉曲张和对 阻断剂 有禁忌或不耐受的肝硬化患者被随机给予ISMN或安慰剂 令 人惊奇的是 ISMN组治疗1年和2年的首次静脉曲张出血的概 率较大 p 0 056 生存率没有区别 接受ISMN的患者副作 用更常见 n另外一个在有腹水的肝硬化患者中进行的随机试验进一步支 持这些结果 单用ISMN组 肝硬化患者不应该单独应用硝酸盐类 ISMN是一种作用较强的静脉扩张剂 可能通过加剧
12、肝硬化患者的 舒血管状态导致这些患者死亡率增加 外科分流术或TIPS u虽然在预防首次静脉曲张出血方面非常有效 u但从肝脏分流血液导致的脑病更常见 死亡 率更高 不应该用于静脉曲张出血的一级预防 内镜硬化疗法 结果存在着争议 硬化治疗组的死亡率明显比假想治疗组高 建议 硬化治疗不应该用于静脉曲张出血的一级预防 早期研究的结果是很有前途 晚一些的研究显示没有益处 一个前瞻性随机化协作试验显示 急性静脉曲张出血的肝硬化患者治疗 1 一般措施 收入ICU复苏 评估患者的气道开放周围静脉通路 维持血液动力稳定 血红蛋白接近8g dL 避免过于积极 的用盐水复苏 u有明显凝血功能障碍和 或血小板减少症的
13、患 者可考虑输注新鲜冰冻血浆或血小板 u有上消化道出血的肝硬化患者发生严重细菌性感染 SBP和其它感染 的风险高 u所有肝硬化伴GI出血患者均应开始短程 最多7天 抗生素预防性应用 Class I Level A 推荐使用口服 诺氟沙星 400mg BID 或静脉使用环丙沙星 不能 口服服药者 Class I Level A 进展期肝硬化患者首 选静脉使用头孢三嗪 1g d 尤其在喹诺酮类耐药 菌高发的中心 Class I Level B 控制急性出血预防早期复发的特殊措施 最近对15个试验进行的荟萃分析将急诊硬化治 疗与药物性治疗 垂体后叶素 硝酸甘油 特利 加压素 生长抑素或奥曲肽 进行了
14、比较 显示 药物治疗有相似的效果而副作用较少 因此表明 药物治疗应作为静脉曲张出血的一线治疗 阻断剂不应该用于急性出血 因为会降低血 压并会减少与出血有关的生理性心率增加 u垂体后叶素是最强的内脏血管收缩剂 会减少所有内脏器官的血 流 因此导致入门脉血液的减少并降低门脉压力 u垂体后叶素的临床使用因其多种副作用而受到限制 这与其强大 的血管收缩特性有关 包括心脏和外周器官的缺血 心律失常 高 血压和肠道缺血 u虽然其疗效和安全性可因合用硝酸盐类而得以明显提高 但联合 治疗的副作用仍然较特利加压素 生长抑素或其类似物相关的副作 用高 因此只能在最高有效剂量下持续应用最多24小时 以使其副 作用尽
15、可能少出现 u垂体后叶素持续静脉输注0 2 0 4U min 最多可增加到0 8U min 应该同时静脉应用硝酸甘油 开始剂量为40ug min 最大可增加 到400ug min 调整到维持收缩压 90mmHg 垂体后叶素 u特利加压素是合成的垂体后叶素类似物 其生物活性时 间更长 副作用明显更少 可有效控制急性静脉曲张出血 并且可以降低死亡率 u但在美国还不能使用 u特利加压素首剂2 mg静脉用药 每4个小时推注2 mg 当出血得以控制后可以逐步将剂量减少到每4个小时1mg 特利加压素 u生长抑素及其类似物如奥曲肽和伐普肽等在药理剂量 下也可以引起内脏血管收缩 虽然有认为这种效应是由 于抑制
16、了扩血管肽 主要是胰高血糖素 的释放 但最 近的研究显示奥曲肽有局部缩血管效应 u生长抑素及其类似物如奥曲肽和伐普肽的优势是其安 全性 可以连续使用5天甚至更长 u这些药物中 在美国只有奥曲肽可以使用 大部分是 首次静脉推注50ug 继以50ug h持续输注 生长抑素 的使用是250ug静脉推注继以250ug h输注 伐普肽为 50ug静脉推注继以50ug h输注 生长抑素及其类似物 u不过对奥曲肽试验进行的荟萃分析结果有争议 u更近期对生长抑素类似物试验进行的荟萃分析大体上 显示其有效作用微不足道 单独使用奥曲肽可能没用的 原因是 与特利加压素相比 奥曲肽的用药方式会产生 快速耐受 且作用时间极短 u不过 奥曲肽做为内镜治疗的辅助治疗似乎是有用的 争 议 u对涉及404例患者的10个随机对照试验进行的荟萃 分析显示 与硬化治疗相比 EVL对出血的初期控制 有明显的好处 u另外 荟萃分析中的一个研究显示虽然HVPG在EVL 和硬化疗法后很快明显升高 在硬化疗法组研究期间 5天 持续升高 但EVL后48小时HVPG已降到基线 水平 u因此 对于急性食管静脉曲张出血 根据共识EVL 是内镜
