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1、第四章酰化反应AcylationReaction 概述 1定义 有机物分子中O N C原子上导入酰基的反应 2分类 根据接受酰基原子的不同可分为 氧酰化 氮酰化 碳酰化3用途 药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基 胺基等基团的保护 概述常用的酰化试剂 概述酰化机理 酰化机理 加成 消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性 若L的电子效应是吸电子的 不仅有利于亲核试剂的进攻 而且使中间体稳定 若是给电子的作用相反 根据上述的反应机理可以看出 作为被酰化物质来讲 无疑其亲核性越强越容易被酰化 具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为 RCH2 R NH R O R
2、NH2 R OH 在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向 L 碱性越强 越不容易离去 Cl 是很弱的碱 OCOR的碱性较强些 OH OR 是相当强的碱 NH2 是更强的碱 RCOCl RCO 2O RCOOH RCOOR RCONH2 RCONR2 R R为吸电子基团利于进行反应 R为给电子基团不利于反应R的体积若庞大 则亲核试剂对羰基的进攻有位阻 不利于反应进行 概述催化 酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu 从而加速反应 酸催化的作用是它可以使羰基质子化 转化成羰基碳上带有更大正电性 更容易受亲核试剂进攻的基团 从而加速反应进行 例 第一
3、节氧原子的酰化反应 是一类形成羧酸酯的反应是羧酸和醇的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响伯醇 苄醇 烯丙醇除外 仲醇 叔醇 1 羧酸为酰化剂提高收率 1 增加反应物浓度 2 不断蒸出反应产物之一 3 共沸除水 添加脱水剂或分子筛除水 无水CuSO4 无水Al2 SO4 3 CF3CO 2O DCC 加快反应速率 1 提高温度 2 催化剂 降低活化能 催化剂 1 质子酸催化法 无机酸 浓硫酸 氯化氢气体 有机酸 苯磺酸 对甲苯磺酸等简单 但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水 2 Lewis酸催化法 AlCl3 SnCl4 FeCl3 BF3等 3 酸性树脂 Vesley 催化法 采
4、用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法 例 4 DCC二环己基碳二亚胺 5 偶氮二羧酸二乙酯法 活化醇制备羧酸酯 例 镇痛药盐酸呱替啶的合成 例 局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 2 羧酸酯为酰化剂酸催化机理 2 羧酸酯为酰化剂例 酯交换完成某些特殊的合成 2 羧酸酯为酰化剂例 局麻药丁卡因 2 羧酸酯为酰化剂例 抗胆碱药溴美喷酯 宁胃适 的合成 2 羧酸酯为酰化剂活性酯的应用 羧酸硫醇酯 2 羧酸酯为酰化剂活性酯的应用 羧酸硫醇酯 2 羧酸酯为酰化剂 羧酸吡啶酯 2 羧酸酯为酰化剂 羧酸三硝基苯酯 2 羧酸酯为酰化剂 羧酸异丙烯酯 适用于立体障碍大的羧酸 例 3 酸酐为酰化剂 H 催化 Lewis酸催化
5、 3 酸酐为酰化剂 碱催化 无机碱 Na2CO3 NaHCO3 NaOH 去酸剂有机碱 吡啶 Et3N 3 酸酐为酰化剂混合酸酐的应用 羧酸 三氟乙酸混合酸酐 适用于立体位阻较大的羧酸的酯化 3 酸酐为酰化剂混合酸酐的应用 羧酸 三氟乙酸混合酸酐 适用于立体位阻较大的羧酸的酯化 例 3 酸酐为酰化剂混合酸酐的应用 羧酸 磺酸混合酸酐 羧酸 取代苯甲酸混合酸酐 3 酸酐为酰化剂混合酸酐的应用其它 3 酸酐为酰化剂例 镇痛药阿法罗定 安那度尔 的合成 4 酰氯为酰化剂 酸酐 酰氯均适于位阻较大的醇 Lewis酸催化碱催化 4 酰氯为酰化剂 酸酐酰氯均适于位阻较大的醇 例 5 酰胺为酰化剂 活性酰胺
6、 5 酰胺为酰化剂 活性酰胺 二酚的氧酰化 用强酰化剂 酰氯 酸酐 活性酯 第二节氮原子上的酰化反应 比羧酸的反应更容易 应用更广 一脂肪氨 N酰化 酰化剂种类与强弱顺序 RCOCl RCOOCOR RCOOR RCONHR RCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因 所以 RCOOH与RNH2反应最佳催化剂 DCC CDI POCl3被酰化的结构对反应的影响 伯胺 仲胺 脂肪胺 芳胺 1羧酸为酰化剂 2羧酸酯为酰化剂例 例 3酸酐为酰化剂 如用环状酸酐酰化时 在低温下常生成单酰化产物 高温加热则可得双酰化亚胺 羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不对称酸酐 提高酸酐的分解活性 例 4酰氯为酰化剂
7、 5酰胺为酰化剂 二 芳胺N 酰化 引入永久性酰基 是合成许多药物时常用的反应 例1扑热息痛 对羟基乙酰苯胺 的合成 一种解热镇痛药 其制备经过乙酰基化反应 第三节碳原子上的酰化反应一 芳烃的C 酰化 碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应 1Friedel Crafts F C 傅 克酰化反应 F C反应的影响因素 1 酰化剂的影响 酰卤 酸酐 羧酸 酯 含有芳基的酰化剂 易发生分子内酰化而得环酮 用环状酸酐作酰化剂 可制取芳酰脂肪酸 并可进一步环和得芳酮衍生物 2 被酰化物的影响 电效应 立体效应 邻对位定位基对反应有利 给电子基团 有吸电子基 NO2 CN CF3等 不发生反应 有 NH
8、2基要事先保护 因为 其可使催化剂失去活性 变为再反应 导入一个酰基后 使芳环钝化 一般不再进行傅 克反应 芳杂环 立体效应 3 催化剂的影响 4 溶剂的影响CCl4 CS2 惰性溶剂最好选用 在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排 用直链的酰化剂 总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物 此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的 2Hoesch反应 间接酰化 酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下 与腈作用 随后进行水解 得到酰基酚或酰基酚醚 影响因素 要求电子云密度高 即苯环上一定要有2个供电子基 一元酚不反应 最终产物为苯甲醛 适用于酚类及酚醚类芳烃 可用于酚或酚醚 也可用于吡
9、咯 吲哚等杂环化合物 但不适用于芳胺 活化的芳环可以在较缓和的条件下反应 有些甚至可以不要催化剂 芳烃则一般需要较剧烈的条件 反应的中间产物 ArCH NH HCl 通常不经分离而直接加水使之转化成醛 收率一般较好 3Gattermann反应 Hoesch反应的特例 芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应 4Vilsmeier反应用N 取代甲酰胺作酰化剂 三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应 目的是要增大碳正离子的活性 影响因素 1 被酰化物 芳环上带有一个供电子基即可 2 酰化剂 3 催化剂 活化剂 例 N N 二甲基甲酰胺 5Reimer Tiem
10、ann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用 也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应 叫做Reimer Tiemann反应 第三节碳原子上的酰化反应 脂肪族碳 二 烯烃的C 酰化 机理 三羰基 位C 酰化 1活性亚甲基化合物的C 酰化 吸电子基团 脱乙酰基反应 例 氯苯乙酮 氯喘定的合成中间体 的制备 XY收率 CN COOC2H593 4 H NO285 5 CN CN92 8 COOC2H5 COOC2H596 8 DEPC 氰代磷酸二乙酯 2酮及羧酸衍生物的 C酰化 1 aClaisen反应 影响因素 i ii iii 酯的结构的影响不同酯之间的交叉缩合 产物复杂 只有两种酯之间一个不含 H 交
11、叉酯缩合才有意义 常用的不含 H的酯是 HCOOC2H5 COOC2H5 2 CO OC2H5 2 ArCOOC2H5 例 苯基丙二酸二乙酯 苯巴比妥中间体 的合成 1 bDieckmann反应 分子内的Claisen反应 2 酯与有 C位氢的酮 腈的酰化 羧基上酯基离去 羧基上酯基离去 羧基上酯基离去 羧基上酯基离去 羧基上酯基离去 三羰基 位C 酰化3烯胺的C 酰化 烯胺的生成 四 极性反转 在亲核酰化反应中的应用 定义 用某些手段 方法使介入反应的双方之一的原子或原子团的特征反应性发生暂时性的反转 或称逆转 来完成这一反应 这种方法叫做极性反转 polarityinversion dipoleinversion 羰基的极性反转 1 直接转换2 羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体 羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体转化成1 3 二噻烷衍生物转化成 氰醇衍生物转化成烯醇醚衍生物以硝基烃为羰基的前体 1 转化成1 3 二噻烷衍生物 2 转化成 氰醇衍生物 80 3 转化成烯醇醚衍生物 4 以硝基烃为羰基的前体 Nef酸式硝基烷裂解反应 内夫 Nef 酸式硝基烷的裂解一级或二级脂肪族硝基化合物的盐用硫酸处理分别得到醛或酮 这个反应称为内夫酸式硝基烷裂解 85 EndofChapter3
