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1、肾上腺素能药物 AdrenergicDrugs 肾上腺素能药物 肾上腺素能激动剂肾上腺素能拮抗剂 肾上腺素能激动剂和肾上腺素能拮抗剂 肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋 产生肾上腺素样作用的药物 且其化学结构均为胺类 故又称为拟交感胺 Sympathomimethtic 或儿茶酚胺 Catecholamine 肾上腺素能拮抗剂是一类能与肾上腺素能受体结合 而无或极少内在活性 不产生或较少产生肾上腺素样作用 却能阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动剂与受体结合 从而拮抗其作用的药物 肾上腺素能受体分类 受体 1 2 1主要分布在皮肤粘膜血管和内脏血管 2主要存在于突触前膜或中枢神经系统
2、突触后膜 受体 1 2 3 1主要分布在心脏 2主要分布在骨骼肌血管和冠状血管 支气管平滑肌 3受体 主要分布在脂肪组织中 肾上腺素能激动剂作用 受体兴奋时 主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管收缩 使外周阻力增大 血压上升 受体兴奋时 心肌收缩力加强 心率加快 从而增加心排血量 同时舒张骨骼肌血管和冠状血管 松弛支气管平滑肌 肾上腺素能药物临床应用 具有兴奋 受体及 受体的药物 临床上用于升高血压 抗休克 止血和平喘 具有兴奋 受体 特别是 2受体 的药物 临床上主要用于平喘和改善微循环 受体拮抗剂主要用于改善微循环 治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎 受体拮抗剂主要用于治疗心率失常 缓解
3、心绞痛及降低血压 第一节去甲肾上腺素的生物合成 代谢和作用机理 Biosynthesis MetbolismandActionMechanismofNorepinephrine 去甲肾上腺素 去甲肾上腺素是肾上腺素能神经末梢所释放的主要递质 排入突触间隙的NE的归宿 与肾上腺素能受体结合 产生生理作用 约有75 95 被重摄入神经末梢而储存于囊泡中 二 作用机理 肾上腺素受体与传出神经系统的G蛋白偶联 激活腺苷酸环化酶 Adenylcyclase AC 或磷脂酶C Phospholipase PLC 产生效应 当 1受体激动剂与受体结合后 可激活PLC 水解磷脂酰肌醇 4 5 二磷酸酯 PIP
4、2 生成1 2 二酰甘油 DAG 和1 4 5 三磷酸肌醇 IP3 IP3使细胞内的Ca2 浓度提高 促使平滑肌收缩 DAG可活化细胞内蛋白激酶C 导致血管平滑肌收缩 2 激动剂作用机理 当 激动剂与G蛋白偶联的 受体结合后 可激活AC 腺苷酸环化酶 从而促使ATP转化成Camp 核苷酸 cAMP影响效应细胞对离子的通透性 使细胞内的Ca2 浓度提高 促使心肌收缩 2受体作用类似于 受体 但与Gi蛋白偶联 抑制AC 因此产生不同的生理效应 第二节肾上腺素能激动剂 AdrenergicAgonist 去甲肾上腺素主要兴奋 受体 用于治疗休克或药物中毒引起的低血压及消化道出血时的止血 肾上腺素兴奋
5、 和 受体 主要用于治疗事故性心脏骤停和过敏性休克 多巴胺主要兴奋心脏 1受体 能使休克病人血压升高 用于抗休克 麻黄碱 麻黄碱兴奋 受体和 受体 与肾上腺素比较 麻黄碱具有性质稳定 口服有效 作用弱而持久 可兴奋中枢等特点 主要用于防治支气管哮喘 鼻塞及低血压 苯乙胺类肾上腺素能激动剂的发现 研究发现苯乙胺为该类药物的基本结构 进而发现了一类对 受体和 受体具有较高选择性 性质稳定 作用强的苯乙胺类肾上腺素能激动剂 而且许多药物对支气管平滑肌 2受体具有较强选择性 如沙丁胺醇 特布他林 氯丙那林 克伦特罗等 肾上腺素能激动剂 1激动剂 2激动剂 1激动剂 去甲肾上腺素可激动血管的 1受体 使
6、血管收缩 也有较弱的心脏 1受体激动作用 使心肌收缩性加强 心率加快 传导加速 心排血量增加 甲氧明 1受体激动剂 对心脏的刺激性小 用于防止低血压 甲氧明不具有儿茶酚胺结构 其侧链氨基 碳原子上引入甲基 可阻碍MAO 单胺氧化酶 对氨基的氧化 因此作用持久 反射性减慢心率 心排出量减少或不变 但冠脉血流增加 间羟胺 1受体激动剂 对心脏的刺激性小 用于防止低血压 间羟胺不具有儿茶酚胺结构 其侧链氨基 碳原子上引入甲基 可阻碍MAO 单胺氧化酶 对氨基的氧化 因此作用时间延长 血压升高可反射性引起心率减慢 升压作用可靠 持久 不良反应比去甲肾上腺素少 是其良好代替品 2激动剂 2激动剂使得 2
7、受体激动 负反馈调节NE的释放 血小板聚集及血管的收缩 2激动剂主要有可乐定 溴莫尼定 甲基多巴 可乐定 Clonidine 可乐定可激动外周 2受体而使血压短暂升高 同时 又激动中枢 2受体 通过神经节抑制交感神经冲动的传出 减少外周交感神经末梢NE的释放而产生持久降压作用 临床用于治疗中度高血压 快速静脉注射首先出现短暂的血压升高 随后产生持久的血压下降 镇静作用 激动蓝斑核去甲肾上腺素能神经元突触前膜 2受体 使去甲肾上腺素释放减少 产生镇静作用镇痛作用 1 激动脊髓北角 2受体 2 抑制脊髓P物质释放 椎管内给可乐定可产生良好的镇痛 pKa 8 3 生理pH下80 离子化 不共平面 溴
8、莫尼定 激动眼内 2受体 降低眼压 临床用于治疗青光眼 重酒石酸去甲肾上腺素 Nonadrenalinebitartrate 化学名 R 4 2 氨基 1 羟乙基 1 2 苯二酚 R R 二羟基丁二酸盐一水合物R 4 2 amino 1 hydroxyethyl 1 2 benzenediol R R 2 3 dihydroxybutanedionatesaltmonohydrate本品主要兴奋 1受体 对 1受体激动作用很弱 具有很强的血管收缩作用 临床上利用它的升压作用 静滴用于治疗各种休克 口服用于治疗消化道出血 重酒石酸去甲肾上腺素 Nonadrenalinebitartrate 临床
9、应用 1 口服无效 禁用皮下注射以免局部组织坏死2 用于低血容量休克和感染性休克时 可进一步加重组织缺血 加重微循环障碍 肾血流量减少3 对危及生命的严重低血压 且对其他其他血管收缩药反应欠佳时 可用去甲肾上腺素 使收缩压维持在90mmhg左右 保证重要脏器灌注 肾上腺素能激动剂 1受体激动剂 2受体激动剂非选择性激动剂 异丙肾上腺素 异丙肾上腺素是典型的非选择性 受体激动剂 对 1 2受体选择性低 当作治疗支气管哮喘时 其 1受体激动活性可刺激心脏 引起心悸 对心血管作用 正性肌力 正性频率 舒张冠脉 肾脏和肠系膜血管 降低外周阻力 临床引用 适用于2 3度房室传导阻滞 心动过缓 Q T间期
10、延长 不宜用于急性心梗并发心源性休克 多巴酚丁胺 Dobutamine 多巴酚丁胺为心脏 1受体选择性激动剂 用于治疗心脏手术后的排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭 如施行心肺转流后低心排出量的患者 禁用于 心脏射血有严重障碍的患者 如特发性肥厚性主动脉瓣狭窄的患者 多巴酚丁胺易被COMT 儿茶酚 O 甲基转移酶 代谢失活 作用时间短 口服无效 2受体激动剂 大多数的苯乙胺类 2受体激动剂 主要用于治疗支气管哮喘 哮喘型支气管炎和肺气肿等 如沙丁胺醇 特布他林 克伦特罗等 硫酸沙丁胺醇 SalbutamolHemisulfate 化学名1 4 羟基 3 羟甲基苯基 2 叔丁氨基 乙醇硫酸盐
11、又名舒喘灵 1 4 Hydroxy 3 hydroxymethylphenyl 2 tert butylamino ethanolhemisulfate 体内代谢 本品不易被消化道的硫酸酯酶和组织中的COMT破坏 故口服有效 作用持续时间较长 硫酸沙丁胺醇的药理作用 本品选择性地激动支气管平滑肌的 2受体 有较强的支气管扩张作用 临床上主要用于防治支气管哮喘 哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛 特布他林 对 2受体选择性较强 为口服有效的平喘药 克伦特罗 对 2受体选择性较强 为口服有效的平喘 第三节肾上腺素能拮抗剂 AdrenergicAntagonists 肾上腺素能拮抗剂是一类能与肾
12、上腺素能受体结合 从而能拮抗肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动剂作用的药物 根据对受体选择性 拮抗剂可分为 肾上腺素能拮抗剂 受体拮抗剂 antagonists 肾上腺素能拮抗剂 受体拮抗剂 antagonists 一 受体拮抗剂 Antagonists 受体兴奋时 主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管收缩 使外周阻力增大 血压上升 受体拮抗剂选择性地阻断了与血管收缩有关的 受体时 可导致血压下降 这种现象称为 肾上腺素作用的翻转 受体拮抗剂在临床上主要用于降低血压 改善微循环 治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎 受体拮抗剂可分为 一 非选择性 受体拮抗剂 二 选择性 1受体拮抗剂 一 非选
13、择性 受体拮抗剂 短效的竞争性 受体拮抗剂长效的非竞争性 受体拮抗剂 短效的竞争性 受体拮抗剂 它们以氢键或离子键与 受体结合 阻断 受体 这种拮抗作用是竞争性的 因此作用时间较短 临床上用于治疗冻疮等 由于分子中含组胺的部分结构 故有较强的组胺样作用 常见皮肤潮红 胃酸分泌增加 易诱发溃疡等不良反应 长效的非竞争性 受体拮抗剂 酚苄明属于长效的非竞争性 受体拮抗剂 其分子内含有 氯乙胺结构 在生理pH条件下 易生成反应活性较大的乙撑亚胺离子 进而与 受体中的亲核基团反应 生成稳定的共价键 是非竞争性的 因此作用时间长 选择性差 毒性和副作用较多 临床上主要用于缓解嗜铬细胞瘤的交感效应 二 选
14、择性 1受体拮抗剂 这是一类降压药 选择性阻断突触后膜 1受体而不影响 2受体 能松弛血管平滑肌 不引起反射性心动过速 副作用较轻 且口服有效 该类药还有有益血脂作用 哌唑嗪是第一个 1受体拮抗剂 但 首剂效应 明显 首次给药可致严重的直立性低血压 晕厥 意识消失 临睡前服用0 5mg可避免发生 后来发现特拉唑嗪等 特拉唑嗪 本品为选择性 1受体拮抗剂 具有松弛血管平滑肌 降低外周血管阻力 松弛膀胱 前列腺和尿道平滑肌的作用 临床上用于治疗高血压和良性前列腺增生 二 受体拮抗剂 Antagonists 受体拮抗剂可竞争性地与 受体结合而拮抗肾上腺素能神经递质或 激动剂的效应 主要包括心脏的抑制
15、作用和对血管平滑肌舒张的作用 受体拮抗剂可使心率减慢 心肌收缩力减弱 心输出量减少 心肌耗氧量下降 还能延缓心房和房室结的传导 临床上广泛用于治疗心律失常 心绞痛和高血压等 是一类应用较广的心血管疾病治疗药 受体拮抗剂根据作用的受体可分为 非选择性 受体拮抗剂 受体拮抗剂 1受体拮抗剂混合型 受体拮抗剂 芳氧丙醇胺类 芳氧丙醇胺类无拟交感活性 阻断作用强 对 1受体具有较高的选择性 噻吗洛尔 噻吗洛尔的非选择性 作用最强 用于治疗高血压 心绞痛及青光眼 比索洛尔 比索洛尔作用 1受体特异性最强 为强效长效 1受体拮抗剂 且在降压的同时还可改善心脏舒张功能 对血糖 血脂无不良反应 因而 对伴有糖
16、尿病的高血压患者应用更为有利 受体拮抗剂用于治疗心律失常的缺点是抑制心脏功能 且对支气管患者可诱发哮喘 因此发展了一类超短效的 受体拮抗剂 半衰期8min 超短效的 受体拮抗剂 长效的 受体拮抗剂 高血压患者需长期服药 因此开发了一类长效的 受体拮抗剂 水溶性药 血浆半衰期较长 前药 一周1 2次 索他洛尔 索他洛尔为苯乙醇胺类 受体拮抗剂 口服吸收迅速完全 生物利用度较高 毒性小 用于治疗心律失常 拉贝洛尔 拉贝洛尔为苯乙醇胺类混合型 受体拮抗剂 具有阻断 1和 受体作用 临床上治疗中度和高度高血压病 起效快 疗效好 适用于重度高血压及高血压危象 盐酸普萘洛尔 PropranololHydrochloride 化学名 1 异丙胺基 3 1 萘氧基 2 丙醇盐酸盐 又名心得安 萘心安 1 1 methylethyl amine 3 1 naphthyloxy 2 propanolhydrochloride 普萘洛尔的理化性质 本品在稀酸中易分解 碱性时较稳定 遇光易变质 与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀 普萘洛尔的体内作用 本品为外消旋混合物 但左旋体的 阻断作用强 右旋体则很弱 但有奎
