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1、 第九章 合成设计 The Design of Organic Synthesis 药物合成设计 最富有挑战性与创新性 挑战性 化学反应理论高深莫测 化学合成难题无穷无尽 已攻克的难题有待优化完善 要求研究人员理论功底要深 知识面要广 思维要敏捷 经验要丰富 富有创造性 创新性 化合物的创新 合成路线创新 化学反应创新 工艺条件创新 有机合成设计基础 有机合成反应 有机合成反应分为 classical organic reaction 500多个 ns htm 经典有机合成反应 是理论基础 special organic reaction 特殊反应 靠实践积累 ChemInform React
2、ion Library 收集105万个反应 常用4000多 第一部分 合成设计发展史 学习的目标要求 学会运用已有的知识 化学反应 合成策略 合成经验 最科学 最巧妙地设计 目标化合物的最佳合成路线 合成设计发展史 1828年以前生命力学说 严重束缚了人类的化学创造力 1828 1917年经典合成时期 1917 1972年合成艺术时期 1972 以后进入科学设计时期 经典合成时期 1828年Wohler偶然使氰酸铵转化成尿素 打破了 生命力 学说 开创了人工合成新纪元 1859年Kekule建立了化学结构理论 奠定了人工合成的理论基础 1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产
3、物人工合成第一个里程碑 托品经典合成法 20步反应 1917年Robinson发明了托品酮合成法 合成反应与技术研究的突破 托品三步合成法 合成艺术时期 1951年Robinson设计合成了甾体多环分子 1962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12 Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前 著名的化学家Woodward说 科学设计时期 1972年Corey创造了反合成分析法 综合运用 各类合成反应 合成设计原则 合成设计策略 CAD设计技术 进行复杂反应的创造性合成设计 从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体 现阶段有机合成的发展趋势 高选择性合成反应 高难
4、度化合物合成 高生物活性化合物 1987年Kishi等合成出含64个手性碳的海葵毒素 合成设计主要任务 探索合成路线设计的理论与策略 研 究 合 成 设 计 的 技 术 手 段 寻找化合物合成的最佳路线 第二部分 合成设计及反合成分析 合成设计四大步骤 第一步 目标分子考察 结构特征和理化性质 结构对称性 重复性 稳定性 战地侦察 第二步 反合成分析 设计各种路线 寻找可得原料 构建合成树 战略设计 第三步 反应选择性控制 选择性活化与保护 化学选择 立体选择 区域选择 战术方案 第四步 合成路线评价 确定最佳合成路线 路线短 产率高 原料易得 分离容易 反应条件易控 反应 转换 反合成分析
5、Retrosynthetic Analysis 目标分子 Target Molecule 合成目标物 合成子 Synthons 反合成分析时 目标分子切割成的片段 Piece 叫合成子 反应 转换 产 物 等价试剂 等价中间体 目标分子 合成子 合成子 等价物 Equivalent 与合成子相对应的化合物 合成子的分类 离子合成子 a 合成子 正离子 d 合成子 负离子 自由基合成子 r 合成子 自由基 R 周环反应合成子 e 合成子 分子 Rd Ra a 合成子 正离子 亲电性 Ra a0 a1 a2 a3 合成子 等价物 官能团 d 合成子 负离子 亲核性 Rd d0 d1 2 d1 d2
6、 d3 合成子 等价物 官能团 r 合 成 子 自由基 e 合 成 子 分子 合成子名称 合成子 等价物 反合成子 retrons 反合成分析时 目标分子中宜转化的结构单元 经典反应为依据的反合成子 Diels Alder反应反合成子 Claisen重排反应反合成子 Robinson增环反应反合成子 Mannich反应反合成子 Claisen反应的反合成子 Dieckmann反应的反合成子 Cope 重排反应的反合成子 Wittig反应的反合成子 实例练习 切割 Disconnection 简称 dis 连接 Connection 简称 con 重排 Rearrangement 简称 rear
7、r 官能团转换 FGI FGA FGR 反合成分析主要手段 切割 Disconnection 简称 dis 找出反合成子 按相应规律进行切割 主要依据单元反应 反合成分析手段 一 Mannich反应反合成子 以 策略性 键为目标进行切割 1 C X 邻近的 C C 键 2 C Z键 酰胺键 酯键 醚键等 3 C C双键 dis 反合成分析手段 二 连接 Connection 简称 con 条件 连接键能够反应断裂逆转为原基团 这种变换一 般是氧化断裂反应或重排反应的逆向过程 反合成分析手段 三 重排 Rearrangement 简称 rearr 找出分子中重排反应可生成的结构 Beckmann
8、重排 反合成分析手段 四 官能团转换 FGI FGA FGR 官能团转换三种方式 官能团互换 FGI Functional Group Interconversion 官能团添加 FGA Functional Group Addition 官能团除去 FGR Functional Group Removal 1 官能团互换 FGI Functional Group Interconversion FGI FGI FGI 2 官能团添加 FGA Functional Group Addition 3 官能团去除 FGR 四醋酸铅 LTA 水解 甾体D环的反合成分析 官能团转换主要目的 1 将目标
9、分子转换成更易制备的前体化合物 替代目标分子 Alternative target molecule 2 将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式 或添加可去除的必需官能团 3 添加活化基 保护基 阻断基 或诱导基 提高反应的选择性 用反合成分析法设计下列合成反应路线练习题 用反合成分析法设计下列合成反应路线练习题 合成树 Synthesis tree T T T 全会聚式 半会聚式 直线式 合成路线评价 合成路线评价标准 合成路线短 合成策略巧妙 反应效率高 分子骨架建立 官能团的转化 选择性的控制 条件易控制 中试放大可行 结论 合成路线会聚性越高越好 合成路线评价指标 2 起始原料利用率
10、高 价廉 易得 查起始原料的结构 性质 反应 查起始原料的来源 价格 查找途径 化工原料手册 化学试剂手册 化工原料重要中间体 药物重要中间体 化学文献资料 合成路线评价指标 3 操作简便 安全性高 三废处理易 无特殊反应条件 易实施 避免超低温 高压 反应副产物少 易精制 主产物要70 以上 试剂保存 转移 反应过程安全 少用或不用有 毒 易燃 易爆品 排放的污染物易防护 处理技术成熟 价廉 反合成分析基本原则 对称切割可简化合成路线 不稳定结构先切割 或先转化官能团 影响反应活性或选择性的基团先转化 C X键相邻的C C键优先切割 C Z键优先切割 酰胺 酯 醚 切割点靠近中部可提高合成汇
11、聚性 C C键优先切割多分叉点 多环分子公共原子间的键优先切割 C C优先切割 饱和碳链添加致活基 多分支优先添加 醇的合成设计 醇衍生物的合成设计 烯烃的合成设计 芳香酮的合成设计 羧酸的合成设计 第三部分 一基团切断合成设计 醇的合成设计 切断原则 1 最佳反应机理 生成稳定的离子 CN C C R R MgBr a b 切断原则 2 最大步骤简化 切断原则 3 最适反应试剂 最佳反应路线 叔醇含有两个相同基团可同时切断 a b c 最佳 试剂简化 反应更易 六环中有一个双键可采用Diels Alder反应切断 H负离子等价试剂 NaBH4 还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基化合
12、物 两个试剂均不还原孤立双键 a b 醇衍生物的合成设计 醇的衍生物均可转化成醇再切断 练习题 用反合成分析法设计下列化合物合成路线 Br 烯烃的合成设计 醇脱水生成烯烃 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦 Wittig试剂 反应 FGI 切断原则 4 多分支点添加 芳香酮的合成设计 设计原理 Friedel Crafts反应 a b a b Friedel Crafts反应为亲电取代反应 羧酸的合成设计 羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断 P33 羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断 请设计一条不用格氏试剂的合成路线 饱和烃的合成设计 羟基添加于多分支点处 饱和烃转换为烯烃或添加活化基OH再切割 小 结 用于碳骨架延伸构建 分子切断标准 1 最佳反应机理 2 最大步骤简化 3 最适反应试剂 用反合成分析法设计下列化合物的合成路线 例1 抗阿米巴药物 卡马风的合成 按对称面可以将TGT一分为二 但合成路线的最后一步将是联苯的 合成 而联苯的合成普通存在着副反应多而产率低的缺点 通过简单地 按对称面的分开 并不能简化合成 例2 用不超过五个碳的简单有机原料合成下列化合物 逆合成分析 合成路线 例3 用不超过五个碳的简单有机原料合成下列化合物 逆合成分析 合成路线 例4 由C4或C4以下有机物 为原料合成 解 例5 由苯酚为起 始原料合成 解
