《一类用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂的》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一类用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂的（21页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、一类用于治疗类风湿性关节炎 的JAK抑制剂的新药研究进展 制作人 王伦制作人 王伦 学号 学号 21504202150420 班级 化学班级 化学20152015 目录 一 治疗类风湿性关节炎的药物 二 JAK抑制剂类药物 Baricitinib 三 研究展望 一 治疗类风湿性关节炎的药物 1 类风湿性关节炎 美国FDI总结影响人体健康的五大类疾病 心血管病 关节炎病 阿尔茨海默病 癌症 艾滋病 类风湿性关节炎 RA 是一种常见的以慢性多关节炎症为 主要表现的全身性自身免疫性疾病 主要侵犯关节滑膜 同时心 肺 肾 动脉 神经及眼等脏器也可能受到影响 病理变化为滑膜细胞增生 扩张 充血 血管壁肥
2、厚 炎 细胞浸润 纤维组织增生 透明 变性等 左边为病变关节 右边为正常关节 2 发病机理 发病机理尚未完全明确 可能是遗传 感染 免疫 调节和自身免疫等因素 导致滑膜增殖和炎症反应 引起 骨和软骨的破坏 或体液免疫失常产生类风湿因子 免疫 复合物造成透明软骨和纤维的破坏 3 治疗类风湿性关节炎的药物 1 3 1环氧化酶 2 特异性抑制剂 尼美舒利美洛昔康 环氧化酶 2 COX 2 特异性抑制剂属于非甾体类抗炎药 NSAIDs 该类药物能有效减轻急性关节炎的症状 主要通过抑制环氧化酶 COX 以减少花生四烯酸转化成前列腺素 PG 等炎症介质 从而改善 关节滑膜的充血 渗出等炎症现象 达到控制关
3、节肿 痛的目的 Rofecoxib ValdecoxibEtoricoxib 该系列药物副作用越来越小 而且药物的半衰期逐渐延长 药效逐 渐增强 Celecoxib 3 2乳清酸脱氢酶抑制剂 来氟米特还被认为是自90年代10余年来开发的第一种专用于 治疗类风湿性关节炎并能缓解病情的药物 体外试验显示 它作用于细胞的二氢乳清酸去氢酶 使核内的 尿嘧啶核苷单磷酸 rUMP 的合成受抑 低水平的rUMP使细胞浆内 P53进入细胞核并造成核的损伤 使活化的T淋巴细胞生长受抑 降低 自身免疫反应 对RA有一定的疗效 来氟米特 总结 环氧化酶 2特异性抑制剂和乳清酸脱氢酶 抑制剂类药物需长期服用 而且可能
4、会导致产生各 类重大的毒副作用 如严重感染 肥胖 高血压 心脏病 性腺抑制等 且病人依从性差 此外 对于国内制药行业和患者而言 生物制 品的生产成本和治疗费用是公认的不可承受之重 二 JAK抑制剂类药物 1 JAK 2 Janus 激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶 Janus激酶 JAK 家族在牵涉免疫应答细胞增殖因子依赖性调节中起着一定的作用 3 目前 有四种已知的哺乳动物JAK家族成员 JAK1 亦称Janus 激酶 1 JAK2 亦称Janus激酶 2 JAK3 亦称Janus激酶 白 细胞 JAK L JAK和Janus激酶 3 和TYK2 亦称蛋白质 酪氨酸 激酶2 该JAK蛋白质的
5、尺寸范围为120 140kDa 包括其中保留性 JAK同源性 JH 结构域 其中之一是催化激酶结构域 另一个潜 在地发挥调节功能和 或用作STAT的停泊位点的假激酶结构域 2 JAK抑制剂 3 在JAK激酶水平下的阻断信号转导为 炎性疾病 自身免疫病 骨髓增殖性疾病和人类癌症 仅举几个例子 的治疗方法的开发 提供了前景 JAK激酶的抑制也预见到在患有皮肤免疫疾病如银屑 病和皮肤敏化的患者中具有治疗效益 3 目前研究的JAK抑制剂类药物 4 Baricitinib Baricitinib由Lilly公司与 Incyte 公司联合开发 是一种可 口服的小分子JAK 抑制剂 主要用于治疗RA 银屑病
6、和糖尿病性肾 病 同时也有治疗癌症 克罗恩病 溃疡性结肠炎 关节固定性脊 柱炎 银屑病性关节炎和反应性关节炎 莱特尔综合征 等疾病的 潜在功效 4 1Baricitinib全合成 4 2Baricitinib的活性及临床研究 1 活性测试 Baricitinib 能优先抑制JAK1 IC50 5 9 nmol L 1 和JAK2 IC50 5 7 nmol L 1 对JAK1和JAK2的选择性较对TYK2高10倍及对JAK3高 70倍 且其能在全血中抑制IL 6刺激的Stat3磷酸化 IC50 128nmol L 1 2 动物实验 在佐剂性关节炎大鼠模型 AIA 中 Baricitinib 1
7、0mg kg 1 po 能抑制JAK1 2信号转导 抑制率不低于50 长达8h 此外 本品 10 mg kg 1 po 可使胶原蛋白诱导的小鼠关节炎 模型 CIA 的关节损伤综合评分降低47 还可使胶原抗体诱导的小 鼠关节炎模型 CAIA 的血管翳 骨损伤 软骨损伤和炎症信号分别 减少74 78 43 和33 疾病综合评分降低53 并对这2个 关节炎模型迟发型超敏反应的抑制率达48 4 3临床研究 在评估本品长期安全性和有效性的 b期临床扩展研究中 201 名患者接受长达1年 平均剂量为4mg d 1的本品治疗 结果治疗半 年后 分别有74 41 和21 的受试者达到ACR20 ACR50 和
8、 ACR70 而1年后 此疗效率分别为71 49 和27 虽然在 期临床试验中 Baricitinib的ACR20疗效较Tofacitinib差 且其还具有剂量限制性副作用 并会诱发贫血 对JAK2的抑制作用 所致 但其药效非常明确 2012年6月开展的一项为期52周的初始 期临床研究涉及全球 多个国家的1280名中至重症RA患者 考察了Baricitinib 4mg qd 与阿 达木单抗和MTX联用的安全性和有效性 5 已上市新药Tofacitinib Tofacitinib CP690550 商品名为Xeljanz 1 是由辉瑞 制药公司研发 于2012年11月6日获美国 FDA批准用于治
9、 疗RA的新型口服药物 为成人中度至重度活动性RA患者 在使用MTX标准治疗无效或不能耐受时提供了一种新的 治疗选择 Tofacitinib是选择性JAK3抑制剂 对JAK3的抑制活性 IC50 1 nmol L 1 是对 JAK2 IC50 20 nmol L 1 的 20倍及 JAK1 IC50 112 nmol L 1 的100倍 而对TYK2几乎无活性 Tofacitinib的主要副作用有严重感染率和低密度脂蛋白水平提 高 最常见的不良反应为上呼吸道感染 头痛 腹泻 鼻充血 咽 喉痛和鼻咽炎 Tofacitinib最大优点就是具有新的作用机制且为口服制剂 与 其他传统 DMARD 药物
10、相比 它不仅可缓解症状 而且还能减缓 或阻止疾病的损害进展 但是 JAK STAT信号通路是一个基础的酪氨酸激酶传导系统 可介导 60 多种细胞因子信号转导 所以以JAK STAT信号通路 为靶标的Tofacitinib可能存在长期用药的安全性问题 而且其严重 不良反应也让医生们感到困扰 三 研究展望 以Tofacitinib为代表的JAK抑制剂已经通过临床研究证实 了这类药物在治疗RA中的持续疗效和较好的安全性 但是其长期安 全性仍有待观察 另外 亚型选择性 JAK 抑制剂的临床开发也在开 展中 JAK抑制剂除用于治疗RA外 其他多种适应症也被积极探索 研究中 包括银屑病 克罗恩病 骨关节炎
11、 溃疡性疾病和系统性 红斑狼疮及非小细胞肺癌等 此外 JAK 抑制剂与 MTX 抗TNF等生物药物联合用药 的多项临床研究正在进行中 这些临床治疗方案开拓了新的治疗视 角 势必为RA患者带来新的选择机会 JAK抑制剂或可成为治疗 RA发展史上的另一个重要里程碑 参考文献 1 杨千姣 余金迪 潘德思 山松 李志斌 宁志强 鲁先平 治疗类风湿关 节炎选择性JAK抑制剂的研究进展 J 中国新药杂志 2015 01 39 45 2 薛锋 刘飞 吴刚 尤启冬 用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂 J 药学进展 2014 04 264 273 3 虞忠 肖坤全 JAK抑制剂临床研究进展 J 海峡药学 2012 01 18 20 4 CN103788098A P 2009 03 10 5 M Friedman et al Bioorg Med Chem Lett 25 2015 4399 4404
