浅谈抗菌药物的PKPD

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1、抗菌药物应用之难点 u抗菌药物作用的靶点是细菌 u但同时需考虑患者的因素 抗菌药物的使用是临床最困难 的用药决策 细 菌人 体 RESISTANCE PHARMACODYNAMICS INFECTION IMMUNITY ADR PHARMACOKINETICS 抗菌药物 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官 而是致病菌 药物 人体 致病菌是 确定抗菌药物给药方案的三要素 药代动力学 PK 与药效动力学 PD 是决定三要素相互关系的重要依据 过去对PK与PD多是分割看待 目前更多关注PK PD研究工作 抗菌药物PK PD理论成为临床优化给 药方案的重要依据 ADME过过程

2、 除口服或局部应应用不吸收者外 任何药药物在体内均有ADME过过程 抗菌 药药物也不例外 吸收分布代谢谢清除 这这四参数决定了抗菌药药物以何种速度 何种浓浓度到达靶器官 以及 在靶器官中出现现和保留时间时间 吸收 分布 清除 代谢谢 药药物从给药给药 部位进进入血循 环环的过过程 静脉内给药给药 无吸收过过程 多数药药物经肾经肾 排泄 因此 受肾肾功能的影响 与其它竞竞争肾肾清除通路的 药药物发发生相互作用 分布是进进入血循环环的药药物离开血 液进进入组织组织 的过过程 药药物化学转转化成其他形式 化合物主 要在肝脏进脏进 行 结结果 失活 活化或产产生 新的毒性 AD EM GI Absor

3、ption Blood Renal excretion Pharmacokinetics Extracellular compartment of tissues Oral ingestion Pharmacokinetics Concentration vs Time From PK to PD Conc Time Pharmacodynamics Effet vs Concentration Effect Conc PK PD Effect vs Time Effect Time AUC MIC AUIC Cmax MIC T MIC AUC MIC AUIC 指在血药浓药浓 度时间时间

4、曲线图线图 中MIC以上的AUC部分 Cmax MIC 抗菌药药物血药药峰浓浓度 Cmax 与最低抑菌浓浓度 MIC 的比值值 T MIC 表示在给药给药 后 血药浓药浓 度大于MIC的持续时间续时间 PK PD结结合模型能描述和预测预测 一定剂剂量方案下药药物的效应时应时 间过间过 程 科学的揭示药药物剂剂量 相应时间应时间 与机体的效应应关系 PK PD parameters g mL g mL CmaxCmax MICMIC Time above MICTime above MIC CmaxCmax MIC MIC AUC MICAUC MIC AUCAUC BCBC 抗菌作用与药物在体

5、内大于对病原菌最低抑菌浓 度 MIC 的时间相关 与血药峰浓度关系并 不密切 当血药浓度 致病菌4 5 MIC时 其杀菌效果便 达到饱和程度 继续增加血药浓度 杀菌效应也 不再增加 对该类药物应提高T MIC这一指标来增加临床 疗效 时间依赖性抗菌药物 时间依赖性抗菌药物 内酰胺类抗生素包括青霉素类 头孢菌素类 碳 青霉烯类等 天然大环内酯类如红霉素 糖肽类抗 生素如万古霉素 及林可霉素类 评价本类抗菌药物的PK PD相关参数为time MIC 即 超过MIC90浓度维持时间 h 占给药间隔时间的百分率 of dose interval 用time MIC 表示 time MIC若 40 50

6、 可达满意杀菌效果 time MIC若 60 70 表示杀菌效果很满意 T MIC的临界值 Craig WA Craig WA ClinClin Infect Infect DisDis 1998 26 1 12 1998 26 1 12 不同抗生素临界值不同 抑菌效应杀菌效应 青霉素类30 50 头孢菌素35 40 60 70 碳青霉烯类20 30 40 50 T MIC与疗效的关系 对于 内酰胺类药物 内酰胺类药物 T MICT MIC的时间达的时间达 到到40 50 40 50 细菌的清除率可达 细菌的清除率可达85 85 以上 以上 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链青霉素或头孢菌素

7、治疗试验性动物肺炎链 球菌肺炎 球菌肺炎 T MIC T MIC的时间达到的时间达到40 50 40 50 动物的存活率可达动物的存活率可达90 100 90 100 CralgCralg WA WA DlagnDlagn MicrobiolMicrobiol Infection Infection DisDis 1996 25 213 217 1996 25 213 217 PK PD parameters g mL g mL CmaxCmax MICMIC Time above MICTime above MIC BCBC MICMIC升高 升高 时间依赖性抗生素 T MIC明显缩短 浓度

8、依赖性抗生素 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 而与作用时间关系不密切 即血 药峰浓度越高 清除致病菌的作用 越强 这类可以通过提高血药峰浓度来提 高临床疗效 但在这类药物中对于治疗窗比较狭 窄的抗生素如氨基糖苷类的药物 应注意在治疗中不能使药物浓度超 过最低毒性剂量 timetime EffectEffect PK PDPK PD 浓度依赖性抗菌药物 喹诺酮类 氨基糖苷类 四环素 克拉 霉素 阿奇霉素 甲硝唑 评价本类药物PK PD相关参数 AUC MIC AUIC 125 喹诺酮类 或 Peak MIC 10 12 5 Cmax MIC 氨基糖苷类 AUIC患者数 n 治疗疗反应应 细细菌清

9、除率临临床好转转率 0 1241929 42 125 2501681 88 250 10001478 71 1000 55411587 80 喹诺酮类诺酮类 抗生素的AUIC与临临床疗疗效的关系 AUC MIC 环丙 750 mg 左氧 500 mg 加替 400 mg 莫西 400 mg 188 377 65 212 24 149 20 44 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Grant E Nicolau DP Antibiotic for Clinicians 1999 3 Suppl 1 21 28 肺炎链球菌AUC MIC MIC对抗生素PD的影响 细

10、菌的耐药性改变明显影响抗菌药物的药效动力细菌的耐药性改变明显影响抗菌药物的药效动力 学指标 从而影响抗菌药物疗效 学指标 从而影响抗菌药物疗效 MICMIC升高时 升高时 时间依赖性抗菌药物的血药浓度高于时间依赖性抗菌药物的血药浓度高于MICMIC的时间的时间 将明显缩短 将明显缩短 浓度依赖性的抗菌药物的浓度依赖性的抗菌药物的CmaxCmax MIC MIC或或AUICAUIC也明也明 显降低 显降低 1 时间依赖性抗生素 血药浓度高于MIC的时间直接受MIC的影响 例如 铜绿 假单胞菌对氧哌嗪青霉素 他唑巴坦 特治星 的MIC为 8 0 g ml 氧哌嗪青霉素 他唑巴坦3 375g iv

11、q4h给药时 血药浓度高于MIC的时间达到100 当铜绿假单胞菌 的耐药性增加 对氧哌嗪青霉素 他唑巴坦的MIC提高到 16 0 g ml时 则血药浓度高于MIC的时间也明显降低到 50 可见 MIC水平是影响时间依赖性抗生素血药浓度 高于MIC时间的重要因素 2 浓度依赖性抗生素 MIC水平明显影响AUIC Drusano等观察了氟喹诺酮类抗 生素lomefloxacin对注射致死量铜绿假单孢菌大鼠的生存 率的影响 铜绿假单孢菌的MIC分别为1 4 8mg L 结 果显示采用标准剂量的lomefloxacin 80mg kg 治疗时 随 细菌MIC升高 尽管AUC不变 但动物的生存率明显降低

12、 依次为62 16 和0 进一步将MIC 1mg L组动物 抗生素用量降低到20mg kg 则该组动物的药效动力学参 数AUC MIC与MIC 4mg L组 80mg kg抗生素治疗 类似 结果这两组动物的生存率类似 13 和16 说明药效动 力学参数能够更为直接的准确的评价抗生素的疗效 不同致病菌具有不同的MIC AUIC也可能不同 见下表 对于敏感的流感嗜血杆菌和大肠杆菌 不同的环丙沙星 给药剂量 AUIC均远高于125 细菌可被快速有效清除 肺炎克雷伯杆菌和肠杆菌科细菌的AUIC也高于125 应用 环丙沙星也有效 沙雷氏菌 铜绿假单胞菌和金黄色葡萄 球菌的MIC较高 环丙沙星300mg

13、q12h和400mg q12h静 脉给药 AUIC均低于125 必须将环丙沙星剂量增加到 400mg q6h AUIC才能达到或接近临界值 可见 不同的 MIC AUIC也不同 疗效可能也不一致 致病菌MIC mg L AUIC 300mg q12h400mg q12h400mg q6h 流感嗜血杆菌0 08387551257750 大肠肠杆菌0 01310041006200 肺炎克雷伯杆菌0 12258342517 肠肠杆菌科0 2155205310 沙雷氏菌0 68466192 铜绿铜绿 假单单胞菌0 56282124 金黄色葡萄球菌0 56282124 不同给药剂量和不同致病菌对环丙沙星

14、 iv AUIC 的影响 10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个 耐药突变株的选择性扩增耐药突变株的选择性扩增 野生株 耐药突变株 免疫功能受损 免疫 功能 健康 感染被清除 播散 爆发流行 MIC 野生株 耐药突变株 在自身免疫 系统的帮助下 感染被清除 X 感染被清除 MPC 耐药突变株的选择性扩增耐药突变株的选择性扩增 MPC 是防止细菌产生耐药突变的抗菌 药物浓度 实验表明MPC通常高于MIC 4 8倍 应用MPC值 能预测在达到清除感染目的 同时 兼顾防止耐药的产生 Hansen GT et al Antimicrob Agents Chemother 2003 47

15、 440 441 MPC 防细菌变异浓度 突变选择窗口突变选择窗口 MSW MSW 敏感菌株被抑制敏感菌株被抑制 单一靶位突变菌株不被抑制单一靶位突变菌株不被抑制 耐药菌株选择性增殖耐药菌株选择性增殖 服药后时间 MIC MPC MSW 血清或组织中药物浓度 抗菌药物的药效动力学分类 MIC对抗菌药物的药效动力学的影响 药效动力学与防止细菌耐药 药效动力学导向的抗菌药物的应用 1 时间依赖性抗生素 药效动力学特征决定了小剂量均匀分次给药 甚至 持续给药是时间依赖性抗生素的最佳给药方法 1 小剂量均匀分次给药 血药峰值浓度较低 但血药浓度 高于MIC的时间将明显延长 可明显提高时间依赖性抗生 素

16、的疗效 一般情况下 青霉素或头孢菌素大剂量qd给药 方法的血药峰值浓度高 但血药浓度高于MIC的时间较短 疗效难以保证 因此 均需分次给药 当然 由于头孢三嗪的t1 2较长 24h给药一次后 在下次 给药前血药浓度仍可高于MIC 因此 时间依赖性抗生素 中 头孢三嗪可qd给药 其它抗生素均应分次均匀给药 2 持续静脉给药 是提高时间依赖性抗生素血药浓度高于 MIC时间的重要手段 同时也可降低昂贵抗生素的用量 头孢他定常规1g q12h静脉给药时 若细菌的MIC 8mg L 则血药浓 度高于MIC的时间仅占给药间隔 12h 的37 要使头孢他定血药浓度 高于MIC的时间大于40 按常规的方法 则需增加给药剂量 采用头孢他定1g q8h给药时 血药浓度高于MIC的时间可达到61 虽然可获得满意疗效 但头孢他定的药物剂量增加了1g 如果将2g头 孢他定24h持续静脉泵入 则在24h中血药浓度均高于MIC 即血药浓 度高于MIC的时间达到100 见下表 显然 持续静脉给药可获得更 好的疗效 并可减少药物用量 1 时间依赖性抗生素 给药给药 方法 血药浓药浓 度高于MIC的时间时间 MIC 4m