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1、浙江省皮肤病防治研究所 HPV简介 人乳头瘤病毒 humanpapillomavirus HPV 是小分子双链DNA病毒 具有强烈嗜上皮性 高度组织和宿主特异性 可致人类皮肤和粘膜异常增生 引起多种良 恶性病变 高度宿主特异无包膜小型双链环状DNA病毒 由72个壳微粒组成立体对称的20面体 直径约为55nm 无脂蛋白膜 由核心和蛋白衣壳组成 克隆化HPV16病毒基因组的序列分析 HPV16基因有8个开放读框 openreadingframe ORF ORFE6 E7 E1 E2 E4 E5为早期基因 L1 L2为晚期基因 E6和E7可通过不同机制使原癌基因激活 抑癌基因失活 从而使细胞增殖和凋
2、亡失调 导致肿瘤发生 HPV不能在体外的组织培养和细胞培养中生长 不能在实验动物中接种生长 对其生命周期所知甚少 对病毒基因组功能的认识 通过对其基因克隆化研究 至少有120种类型的HPV已被鉴定出 且仍在陆续发现新的类型 至少有35型HPV在生殖道病损中检测到 它们被称为 生殖器 型 低危型HPV 有6 11 42 43 44 高危型HPV 有16 18 31 33 35 45 51 52 56 58 6及11型与尖锐湿疣关系最密切 HPV2 27 57可引起手部寻常疣 HPV56 59 64 67 71均从外阴上皮内增生的病损中测到 HPV16 18 31 33 35型与外阴部原位鳞癌 鲍
3、温样丘疹病及Queyrat增生性红斑有关 HPV感染的形式 一种是HPV藏在人的基底细胞内 这种情况可能持续数十年 而不为临床所用方法检测到 不管高危型HPV或是低危型HPV都有这种形式 HPV侵入基底细胞层 藏在这里 可以复制 但不引起病变 HPV游离在它感染的上皮细胞里 跟人的DNA没有整合 同样高危型HPV和低危型HPV都有这种状态 整合型 HPVDNA环在E2 E1基因处断开 并与人DNA整合 一般是高危型HPV感染 流行病学 宫颈癌近50万高度病变1000万生殖器疣及宫颈低度病变各3000万无异常改变hpv感染3个亿 在美国 生殖器HPV是性传播感染中最高发的感染 据估计美国现有20
4、00万人感染 其中每年新发感染620万人 年龄在15 44岁 其中74 发生在15 24岁 相对于一般诊所30 的HPV感染率 青少年女性高达64 发病率 有研究表明 首次性交48个月后 50 年轻女性有宫颈HPV感染 无症状的男性HPV感染率是非常高的 有研究显示男性生殖器多部位采样检测HPV较某一部位检测HPV阳性率要高很多 研究表明男性生殖器疣极易传染给女性性伴 危险因素 性伴数 研究表明 无论男性或女性 其生殖道HPV感染与性伴数呈强相关 有研究发现 与妇女的年龄相比 其男性性伴的年龄增长1 5岁以上 与妇女的HPV感染有显著相关 可能是男性性伴的年龄越大 其性伴数可能越多 性行为 横
5、断面研究显示性行为发生年龄越小 月经初潮和第一次性行为间隔越短的青少年越易感染HPV 过早性交的青少年更易有其它高危性行为 如多性伴或有共同性伴以及有性经验丰富的性伴 从生理学角度探讨 因宫颈尚未完全发育成熟 宫颈粘膜的保护机制不充分或发生宫颈粘膜异位可能性加大 导致青少年女性更易感染HPV 吸烟 口服避孕药 免疫抑制 慢性免疫功能抑制的患者晚期易患HPV感染和与HPV有关的肿瘤 HIV阳性发生HPV感染及HPV相关肿瘤的几率增加 临床上伴细胞免疫缺陷者 CA损害持续不退 其外周血中辅助性T细胞减少 抑制性T细胞数增多 NK细胞功能底下 CD4 CD8比例倒置 其值 1 妊娠 妊娠期间HPV检
6、出率高 产后HPV检出下降 妊娠期间发生的轻度免疫耐受性及局部的生理改变 可能也会促成HPV检出率增高 有报道提示 有些妇女妊娠期间雌激素和孕酮水平增高 会使尖锐湿疣增大 HPV感染持续时间 70 新感染者1年内可以清除 91 可以在2年内清除 目前尚不清楚这个清除是病毒完全从体内清除还是降低到了检测不到的水平19 21 有研究显示女性感染HPV有两个高峰 第一峰 25岁 初次性交的第一个10年 它可以是HPV检测阳性 或表现为生殖器疣 或有宫颈细胞学异常 这3种结果基本可以在两年内清除 第二峰 45岁 35 55岁 可以是早期获得的潜伏感染被激活 或是获得新的感染 加之机体免疫能力降低 其临
7、床表现主要是高度宫颈内瘤变或宫颈癌 第二峰危险性超过第一峰 HPV病毒载量 HPV的传染性可能与病毒载量有关 一般认为HPV病毒载量反映的是HPV感染状态 并非病变程度 多重感染 多重低危型HPV感染则更易引起尖锐湿疣的发生 多重高危型HPV感染引起宫颈癌的患病风险增加 高危或低危多重感染并不会促进宫颈疾病的进展 病毒学检测 直接杂交分析 美国Digene公司生产的HC 低危型探针检测HPV6 11 42 43 44 高危型探针检测HPV16 18 31 33 39 45 51 52 56 59和68型 遗憾的是只能进行高危与低危分组鉴定而不能进行个体基因分型 基于PCR的检测方法 通用引物常
8、用的有GP5 6 MY09 11 SPF10和PGMY09 11及PGMY 型特异型PCR是采用扩增某个HPV基因型的引物 荧光实时定量PCR检测HPV 多通道实时荧光定量PCR检测HPVDNA是通过使用多种具有不同激发 发射波长的荧光物质标记不同或通过特异性探针进行示踪 从而实现在同一反应管内对不同基因型别进行检测 基因芯片 潜伏期 本病潜伏期长短不一 短者2周 长者可达8个月 平均3个月左右 通常在性接触后1 3个月的潜伏期之后发病 早期CA皮疹传染性大 超过12个月病期的男性的疣体反而不易感染性伴 临床表现 生殖器部位的赘生物 可呈多种形态 好发部位 男性生殖器疣大多发生在阴茎 龟头 冠
9、状沟 系带 阴囊 尿道口和肛门 女子多在阴道入口处 外阴 会阴和肛门等处 其次亦可见于子宫颈和阴道壁 以及耻骨联合处 股上部和股褶等处 鉴别诊断 阴茎珍珠状丘疹病为正常生理发育的变异 在20 30岁时发生 无自觉症状 常沿着冠状沟边缘上排列一行或两行 珍珠样光滑的白色小丘疹 孤立 不融合 大小如针尖大 需与早期CA鉴别 绒毛状小阴唇 阴唇假性湿疣 本症属于良性乳头瘤 与男性珍珠状丘疹病同属于异常化生 组织发育变异 多见于20 40岁女性外阴部 主要分布于小阴唇内侧和前庭部位对称分布 表面是平滑湿润颗粒状红色小丘疹 群集趋向融合 如同丝绒地毯样外观 亦可见到息肉样皮疹 因此 本病亦称为多毛状小阴
10、唇或女性多毛样乳头瘤 扁平湿疣 由于在STD中包括两种湿疣 其实是两种不同病原体引起的粘膜皮肤疾病 易混淆这两种湿疣而误诊 扁平湿疣是TP感染而引起 属于二期梅毒疹的一种临床表现 疹形初期为斑疹或斑丘疹 表面湿润而有渗液 存在时间较长 融合成片 增厚成斑块 表面有密集颗粒 好发于肛周 大小阴唇等部位 常与全身皮疹并发 本症与CA鉴别 鲍温样丘疹病 与CA非常相似的皮肤科疾病 本病只发生在外阴部 淡红色或棕色小丘疹 如针头至绿豆大小 好发于阴茎 阴唇 肛周等处 群集而多发 可自然消退 通过病理检查 也容易与疣鉴别 有文献证明此病与HPV感染有关 特别是HPV16和HPV18型 故而有人认为是不典
11、型的CA 但病理显示鳞状细胞原位癌的组织特征 其它几种需要鉴别的疾病 阴茎癌 女阴癌 皮赘 包皮腺 前庭乳突 黑素瘤 获得性丘疹性损害 如传染性软疣 光泽苔藓等 治疗 肛门生殖器疣的治疗根据疣体的大小 部位 数量 病人喜好 治疗成本 便利性 副作用和医师经验来决定 复发生殖器疣的处理 首先应强调对生殖器疣患者的咨询 美国CDC 2006 的推荐意见 生殖器疣是特殊类型的HPV感染所引起 有的人感染引起生殖器疣的HPV却不发生症状 其机理尚不清楚 免疫可能发挥关键作用 生殖器疣的自然史通常是良性的 但是治疗后的头几个月生殖器疣复发很常见 治疗生殖器疣可以减少HPV感染 但是否治疗后可以降低传染给
12、性伴的危险仍不清楚 治疗后多长时间仍有传染性尚不明确 使用安全套可以减少HPV感染相关疾病的危险性 患有生殖器疣并不意味着需做HPV检测 或改变做Pap涂片试验的频率 或做阴道镜检查 生殖器疣患者的性伴无必要一定做HPV检测 咪喹莫特 免疫调节剂 本身没有抗病毒功能 通过与细胞表面的Toll样受体结合而发挥作用 可以刺激单核细胞 巨噬细胞 树突状细胞产生IFN TNF IL 1 IL 6 IL 10 IL 12等细胞因子 可促进B淋巴细胞增殖 分化 通过自身免疫反应来清除病毒 5 浓度的咪喹莫特 每周3次 连用16周 光动力治疗 原理是生物组织中内源性或外源性光敏物质受到相应波长光照射时 产生
13、细胞毒性作用 进而导致细胞受损甚至死亡 从而产生治疗作用 治疗生殖器疣的特点是高度组织选择性 它选择性地杀伤被HPV感染的细胞 而对正常细胞没有明显的影响 光动力疗法治疗尿道口湿疣效果很好 有一些研究表明CO2激光组痊愈率高于光动力组 特别是一次性去除疣体方面 而光动力组在复发率及安全性方面明显优于CO2激光组 疫苗 美国默沙东公司HPV6 11 16 18四价疫苗 Gardasil 于2006年6月上市 给HPV感染的预防带来了新局面 为期4年64000例Gardasil受试者研究表明它能有效地预防生殖器疣 有效地预防宫颈癌和癌前病变 Gardasil目前已在90个国家和地区上市 11个国家
14、政府付费使用 28个国家推荐使用 全球已使用达1000余万剂 GSK公司2007年5月上市的HPV16 18二价疫苗 Cervarix 同样也是预防性疫苗 已在60多个国家使用 该疫苗主要是针对16 18型 但对HPV31 45型感染也有交叉保护作用 临床观察在使用疫苗后6 4年仍有100 的保护作用 目前欧洲国家HPV疫苗免疫计划都建议在比较年轻 还没有开始性生活的时候接种 有的国家13 27岁女性免费接种 27 45岁女性可以自费接种 对HPVDNA阳性和血抗体阳性的妇女是否接种有争论 随着HPV疫苗的面世 它也带来一些公共卫生问题 包括什么年龄的人群最适合接种疫苗 青少年男性应该接种 疫苗的保护时间多长 发展中国家如何实施HPV免疫接种 HPV的免疫接种怎样和宫颈癌的筛查项目并轨 谢谢
