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1、儿童EB病毒感染 永清县人民医院儿科 1964年Epstein Barr和Achong在Burkitt 淋巴瘤细胞系观察到病毒颗粒 称为 Epstein Barr病毒 EBV 又名人类疱疹 病毒4型 HHV 4 EBV属于 疱疹病毒亚科淋巴浅隐病毒属 是双链DNA病毒 宿主 人类 病毒结构 EBEB病毒 病毒 Epstein Barr virusEpstein Barr virus EBV EBV Epstein和Barr于1964年从非洲儿童恶性淋巴瘤 Burkitt s lymphoma 细胞培养中最早发现 主要侵犯B细胞 感染机制 目前还未完全阐明 主要感染B细胞 一般认为EBV通过相关
2、病毒蛋白吸附于B细 胞表面 从而感染并转化B细胞 转化后的 B细胞引起CTL的免疫应答 CTL的免疫应 答EB病毒感染 临床发病的主要原因 6 EBV的增殖性感染 病毒增殖 感染细胞溶解死亡 增殖性感染相关抗原 EBV早期抗原 EA 非结构蛋白 具 DNA多聚酶活性 EBV衣壳抗原 VCA 与病毒DNA组 成EBV的核衣壳 EBV膜抗原 MA EBV的中和抗原 gp320 7 EBV非增殖性感染 包括 潜伏感染 恶性转化 潜伏感染相关抗原 EBV核抗原 EBNA 感染和转化的B 细胞核内均可检出 潜伏感染膜蛋白 LMP 潜伏感染B细胞 的表面抗原 EB病毒仅能在B淋巴细胞中增殖 可使其 转化
3、能长期传代 被病毒感染的细胞具 有EBV的基因组 并可产生各种抗原 已 确定的有 EBV核抗原 EBNA 早期抗 原 EA 膜抗原 MA 衣壳抗原 VCA 淋巴细胞识别膜抗原 LYDMA 免疫性 人体感染EBV后能诱生抗EBNA抗体 抗EA 抗体 抗VCA抗体及抗MA抗体 已证明抗 MA抗原的抗体能中和EBV 上述体液免疫系 统能阻止外源性病毒感染 却不能消灭病毒 的潜伏感染 一般认为细胞免疫 如T淋巴细 胞的细胞毒反应 对病毒活化的 监视 和清 除转化的B淋细胞起关键作用 10 致病性 vEB病毒在人群中广泛感染 v我国3 5岁儿童感染率达90 以上 v主要通过唾液传播 也可经输血传染 vE
4、B病毒在口咽部上皮细胞内增殖 然后 感染B淋巴细胞 v感染B细胞进入血循环可造成全身性感染 v病毒可长期潜伏 EBV相关疾病 一 非肿瘤性疾病 二 肿瘤性疾病 三 其它疾病 非肿瘤性疾病 1 传染性单核细胞增多症 Infectionmononucleosis IM 是目前所知道的由EBV直接引起的唯一疾病 典型症状 发热 咽痛 皮疹 肝脾淋巴结 肿大 外周血单核细胞和淋巴细胞显著增多 其 中多为异形淋巴细胞 免疫缺陷患者可发生致死性IM 75 的患儿在出 生后数周死于IM 幸存者易患者恶性淋巴瘤和低 免疫球蛋白血症 2 慢性活动性EB病毒感染 Chronic active EBV infect
5、ion 由EB病毒引起的淋巴组织增殖性疾病 继发于原发EB病毒感染 外周血中检测到高EBV DNA载量和异常的EBV抗体 受损组织内检测到EBV编码的RNA和蛋白 没有已知的免疫缺陷 3 X性连锁淋巴细胞增生综合征 XLP 是一种罕见的与X染色体相关的免疫缺陷性疾 病 仅见于男孩 4 病毒相关性噬血细胞增多症 这是一种反应性组织细胞增多症 主要临床表现 高热 肝 脾 淋巴结肿 大 肝功能异常 凝血障碍 外周血常规全血细 胞减少 无异形淋巴细胞 骨髓中吞噬红细 胞现象多见 血清学检查有抗VCA IgG和抗 VCA IgM 抗EA IgG增高 但抗EBNA抗体缺 乏 肿瘤性疾病 EBV致瘤谱大 可
6、引起多种淋巴瘤 淋巴瘤类 Burkitt s淋巴瘤 霍奇金病 非 霍奇金淋巴瘤等 上皮性肿瘤类 鼻咽癌 胃腺癌 肺癌 乳癌 大肠癌等 新近研究发现在胸腺瘤 胆管癌 平滑肌 瘤 肝肉瘤中也可以检测出EBV 传染性单核细胞 增多症 Infectious mononucleosis 1 定义 由EB病毒引起的一种急性或亚急 性淋巴细胞良性增生的传染病 2 流行病学 传染源 患者 隐性感染者 携带者 传播途径 唾液传播 偶尔输血感染 流行病学 两个流行病学特点 在发达国家 有两个感染高峰 第一个 学龄前1 6岁 第二个 青春期和青年14 20岁 最终80 90 成人被感染 在发展中国家感染发生早 两岁
7、时90 血 清阳转 3 发病机理 EB 咽喉部 血液 全身 病毒 淋巴结 病毒血症 淋巴系统 B细胞 T胞毒性 B细胞 EBV受体 防御反应 效应细胞 EBV感染 表面抗原改变 CTL 异常淋巴细胞 唾液 侵 犯 形细胞 细成 破 坏 累及 3 发病机理 从感染EBV到首发症状出现 潜伏期大约 30 50天 在口咽部上皮细胞 扁桃体腺窝上皮细胞 和B淋巴细胞中的病毒增殖感染导致病毒复 制和高水平的唾液传播 感染B细胞进入血 循环可造成全身感染 EBV感染1年后 病毒复制和唾液传播水平 会下降 但会持续终身 3 发病机理 EBV在B淋巴细胞中潜伏感染 导致全身的 感染 同时可以终身潜伏感染在B淋
8、巴细胞 中 因为在潜伏感染状态下 B淋巴细胞仅 表达很少量的EBV基因 因此可以逃避免 疫监视细胞的监视 传染性单核细胞增多症的CD4 和CD8 T细 胞对EBV免疫反应十分强烈 细胞免疫反 应可以局限EBV的初次感染和控制慢性 EBV感染 4 病理 表现为淋巴组织的良性增生 1 肝脏 间质性改变 2 脾脏 脾窦及脾髓内充满变异淋巴细胞 3 淋巴结 淋巴细胞及巨噬细胞高度增生 4 其他 神经系统 心 肾 肺 皮肤 异常的多形性淋巴细胞浸润 5 临床表现 潜伏期30 50天 儿童5 15天 1 发热 约1周 重者2周或更久 幼儿可不明显 2 咽峡炎 50 有灰白色渗出物 25 上腭有瘀点 部分病
9、例合并链球菌感染 3 淋巴结肿大 任何淋巴结均可受累 颈部淋巴结 大最常见 4 脾脏肿大 50 的病例可伴脾大 持续2 3周 5 肝脏肿大 发生率约10 15 6 皮疹 可出现多样性皮疹 如红斑 斑丘疹或麻 疹 7 其他 50 病例可有眼睑水肿 8 呼吸不畅 打鼾 咽痛明显 口气特别重 并发症 1 神经系统 神经系统并发症是早期传染性单核细胞 增多症死亡的首要因素 被波及时主要表现为急性 脑膜炎 神经根炎 脑干脑炎等 其发生率约1 通常发生于起病后1 3 周 临床表现为头痛 眩 晕 失眠 惊厥 昏迷 偏瘫 脑膜刺激征等 偶 可出现急性小脑综合征 横贯性脊髓炎 表现为言 语不清 眼球震颤 步态蹒
10、跚 共济失调 截瘫 等 出现神经系统并发症的虽病情较重 但大多数 患者可完全恢复 且很少留后遗症 传染性单核细胞增多症偶可因抑制免疫而激活潜在 的麻疹病毒 导致亚急性硬化性全脑炎 并发症 2 呼吸系统 约占5 主要为肺门淋巴结肿 大和肺部出现斑点状阴影 少数伴胸腔积 液 患者可出现干咳 抗菌药物治疗无效 病理变化与其他病毒性肺炎相似 一般 在1 4 周内自行消退 3 心血管系统 并发心肌炎时心电图示T 倒 置 低平及P R 间闭期延长 并可致猝死 尸检发现心肌纤维呈严重坏死性炎症改 变 并发症 4 肾脏 可累及肾实质与间质 急性肾炎 的发生率可高达13 临床表现似一般肾 炎 主要表现为迅速出现
11、的水肿 尿中出 现蛋白 颗粒管型和细胞管型 尚可引起 一过性尿素氮 肌酸酐升高 但急性肾功 能衰竭罕见 肾脏病变一般可逆 预后良 好 并发症 5 腮腺肿大 多见于病程1 周左右 为双侧性 伴中度压痛 不化脓 约1周消退 其他 并发症尚有胃肠道出血 心包炎 冠脉增 宽 溶血性贫血 粒细胞缺乏症 血小板 减少症 继发感染 脾破裂等 6 其他 约30 患者可并发咽峡部溶血性链 球菌感染 脾破裂发生率约0 2 通常多 见于疾病的10 21 天内 约6 的患者并发 心肌炎 6 实验室检查 1 外周血象 WBC总数升高 淋巴细胞增多 50 血 小板计数常见减少 异常淋巴细胞大 于10 或绝对值大于1 0
12、109 L 2 血清学检查 EB病毒标志物检测 1 嗜异性凝集试验 IgM型嗜异性抗体 可凝集绵羊或 马红细胞 效价高于1 64 经豚鼠肾吸收后仍阳性可诊 断 一般10 的病例在 学龄前儿童IM中只有41 8 诊断指南 1 下列临床症状中的3项 发热 咽峡炎 颈 淋巴结大 肝脏肿大 脾脏肿大 2 下列4条实验室检查中任一项 抗EBV CA IgM和抗EBV CA IgG抗体阳性 且抗EBV NA IgG阴性 抗EBV CA IgM阴性 但抗EBV CA IgG抗 体阳性 且为低亲合力抗体 嗜异凝集抗体阳性 外周血异型淋巴细胞比例 10 同时满足以上2条者可以诊断为EBV IM 8 鉴别诊断 化
13、脓性扁桃体炎 链球菌 MP等 类传染性单核细胞增多症 多与CMV 弓形体有 关 病毒性肝炎 川崎病 恶性组织细胞病 传单与其他疾病鉴别 GABHS感染 1975年通过研究500例传染性单核细胞增多症的报告 1 发 现 30 的患者存在A组 溶血性链球菌 GABHS 咽炎 0 2 存在扁桃体周围脓肿 0 2 存在脾破裂 和0 2 存在风湿热 1976年及1983年另外两个通过研究超过100名传染性单核 细胞增多症患者的报告 2 发现GABHS咽炎率只有3 至4 1 Hoagland RJ Infectious mononucleosis Prim Care 1975 2 295 307 2 Ch
14、retien JH Esswein JG How frequent is bacterial superinfection of the pharynx in infectious mononucleosis Observations on incidence recognition and management with antibiotics Clin Pediatr Phila 1976 15 424 7 Merriam SC Keeling RP Beta hemolytic streptococcal pharyngitis uncommon in infectious mononu
15、cleosis South Med J 1983 76 575 6 9 治疗 多呈自限性 预后良好 治疗的主体是支持治疗 包括充 分水化 非类固醇消炎药或对乙酰氨基酚 和润喉糖或喷 雾剂 3 支持疗法 休息 营养支持 抗生素 提示存在GABHS感染 阿莫西林和氨苄西林 麻疹样皮疹 肾上腺皮质激素 严重咽部水肿影响呼吸 丙种球蛋白 抗病毒治疗 更昔洛韦 防治并发症 脾大 肝大 脾破裂 肝功能异常 慢性疲 劳 3 MARK H EBELL Epstein Barr Virus Infectious Mononucleosis American Family Physician October 1
16、2004 Volume 70 Number 7 4 蒋建军 更昔洛韦治疗传染性单核细胞增多症32例临床观察 中国现代医学杂志 9 2005 vol15 number9 慢性活动性EBV感染 CAEBV 原发感染后EBV进入潜伏感染状态 机体 保持健康或亚临床状态 少数无明显免疫 缺陷的个体 原发EBV感染后病毒持续活 动性复制 不进入潜伏感染状态 或处于 潜伏感染状态下的EBV可再次激活并且大 量复制 机体再次进入病理状态 表现为 IM症状持续存在或退而复现 伴发多脏器 损害或间质性肺炎 视网膜眼炎等严重并 发症 称为CAEBV CAEBV预后较差 部分最后并发淋巴瘤 慢性活动性EBV感染 CAEBV 临床特点 CAEBV的临床表现多种多样 主要有发热 肝脏肿大 脾脏肿大 肝功 能异常 血小板减少症 贫血 淋巴结 病 蚊虫过敏 皮疹 皮肤牛痘样水疱 腹泻及视网膜炎 病程中可出现严重的合 并症 包括HLH 恶性淋巴瘤 DIC 肝 功能衰竭 消化道溃疡或穿孔 冠状动脉 瘤 中枢神经系统症状 心肌炎 间质性 肺炎及白血病 慢性活动性EBV感染 CAEBV 诊断指南 诊断CAEBV可参考如下标
