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1、药源性过敏性休克和类过敏性休药源性过敏性休克和类过敏性休 克的诊断与治疗克的诊断与治疗 李 云 是指应用药物及生物制品过程中是指应用药物及生物制品过程中 出现的以急性循环衰竭为主的全身性出现的以急性循环衰竭为主的全身性 反应 导致急性微循环功能障碍及多反应 导致急性微循环功能障碍及多 器官损伤 若不及时处理 可危及生器官损伤 若不及时处理 可危及生 命命 药原性过敏性休克和类过敏性休克 AnaphylaxisAnaphylaxis定义定义 WAO2008 WAO2008 l一种严重的 威胁生命的全身多系统速发过敏 反应 l一般通过I型变态反应机制诱发 由IgE介导 l部分通过其它免疫学机制诱发
2、 非IgE介异 l可迅速部分或全部出现下列症状 l全身皮肤瘙痒 荨麻疹 血管神经性水肿 呼 吸困难 喉头水肿 血压下降 心律失常 意 识丧失 休克 病因病因 医源性过敏性休克医源性过敏性休克 l美国医院每年有55万例严重药物过敏反应 l最常见过敏药物 青霉素 有记录文件中国过敏休克死亡比例数最高 磺胺药 肌松剂 放射造影剂 l最常见血清生物制剂 抗蛇毒血清 anti sira for snakebite 疫苗 vaccines 过敏原 allergens 抗淋巴细胞球蛋白制剂 anti lymphocyte globulin Neugut Al et al Arch Intern Med200
3、1 161 15 我国常见致敏药物 我国常见致敏药物 抗生素 抗生素 青霉素类青霉素类 头孢类 头孢类 链霉素 庆大链霉素 庆大 霉素 万古霉素 两性霉素霉素 万古霉素 两性霉素B B等 等 化学药物 化学药物 氨基比林氨基比林 阿司匹林 安乃近 阿司匹林 安乃近 细胞色素细胞色素C C 右旋糖酐右旋糖酐 普鲁卡因普鲁卡因 全麻药 全麻药 X X 线造影剂等线造影剂等 生物制品 异种血清如破伤风及白喉抗毒素生物制品 异种血清如破伤风及白喉抗毒素 糜蛋白酶 胰岛素 乳胶 丙球等 糜蛋白酶 胰岛素 乳胶 丙球等 中药 尤其是中药 尤其是静脉用药静脉用药 网上公布的资料 网上公布的资料 199419
4、94年至年至20142014年年4 4月的各类杂志文章月的各类杂志文章 报告的过敏性休克报告的过敏性休克87008700多篇多篇 表1 过敏性休克和类过敏性休克文献篇数 儿科常用药物 药物 文章 数 药物 文章 数 药物文章 数 青霉素232右旋醣酐101头孢类6 丹参46鱼腥草31炎琥宁1 喜炎平1病毒唑12胸腺肽16 双黄连53莪术油9甲硝唑14 头孢曲松19罗氏芬1头孢噻肟19 头孢唑啉7 1992 1992年法国有一项调查分析了年法国有一项调查分析了19901990 19911991年中麻醉中发生的类过敏性休克年中麻醉中发生的类过敏性休克 15851585例 其中诊断为过敏反应的约例
5、其中诊断为过敏反应的约6060 主要是肌松药 主要是肌松药7070 其次是乳剂 其次是乳剂 制品 局麻药最少制品 局麻药最少 陈吉生 药源性过敏性休克522例分析 288288例中药注射剂致过敏性休克分析例中药注射剂致过敏性休克分析 曹海山等曹海山等 药物流行病学杂志药物流行病学杂志20062006 三 药监局监测中心的 三 药监局监测中心的 警告与报告警告与报告 右旋糖酐右旋糖酐 低分子右旋糖酐 是蔗糖经肠膜 低分子右旋糖酐 是蔗糖经肠膜 状明串珠菌状明串珠菌L M 1226L M 1226发酵后生成的高分子葡发酵后生成的高分子葡 萄糖聚合物 平均分子量萄糖聚合物 平均分子量4040 000
6、000 临床上 临床上 用于扩充血容量 改善微循环 国家药品不用于扩充血容量 改善微循环 国家药品不 良反应监测中心数据库中 关于使用右旋糖良反应监测中心数据库中 关于使用右旋糖 酐酐4040引起的可疑药品不良反应病例主要有皮引起的可疑药品不良反应病例主要有皮 疹 肺水肿 肾功能衰竭 疹 肺水肿 肾功能衰竭 过敏性休克过敏性休克等 等 其中过敏性休克其中过敏性休克5353例 死亡例 死亡1010例 例 药监局监测中心报告药监局监测中心报告 甘露聚糖肽 甘露聚糖肽 曾用名 多抗甲素 系从健曾用名 多抗甲素 系从健 康人口腔咽喉部分离的康人口腔咽喉部分离的 溶血链球菌溶血链球菌H1S H1S 33
7、33号菌经深层发酵 分离提取的多糖类物号菌经深层发酵 分离提取的多糖类物 质 目前作为免疫增强剂应用于临床 国质 目前作为免疫增强剂应用于临床 国 家药品不良反应监测中心数据库中 有关家药品不良反应监测中心数据库中 有关 甘露聚糖肽注射剂的可疑不良反应有瘙痒甘露聚糖肽注射剂的可疑不良反应有瘙痒 皮疹 皮疹7 7例 寒战 发热例 寒战 发热1 1例 不同程度胸例 不同程度胸 闷 呼吸困难闷 呼吸困难1010例 其中例 其中死亡病例死亡病例5 5例例 包 包 括脑死亡括脑死亡1 1例 均来自例 均来自20022002年年7 7月至月至1212月的月的 病例报告 死亡病例的不良反应表现都出病例报告
8、死亡病例的不良反应表现都出 现现胸闷 呼吸困难 胸闷 呼吸困难 休克休克 药监局监测中心报告药监局监测中心报告 穿琥宁穿琥宁注射剂主要成分为脱水穿心莲内酯琥注射剂主要成分为脱水穿心莲内酯琥 珀酸半酯单钾盐 作为抗病毒药应用于临床 珀酸半酯单钾盐 作为抗病毒药应用于临床 国家药品不良反应监测中心数据库中 有关穿国家药品不良反应监测中心数据库中 有关穿 琥宁注射剂的可疑不良反应有药疹 血管性刺琥宁注射剂的可疑不良反应有药疹 血管性刺 激疼痛 胃肠不适 呼吸困难 寒战 发热 激疼痛 胃肠不适 呼吸困难 寒战 发热 过敏性休克过敏性休克 血小板减少血小板减少等 其中包括过敏性等 其中包括过敏性 休克休
9、克5 5例 血小板减少例 血小板减少5 5例 鉴于穿琥宁注射剂例 鉴于穿琥宁注射剂 可能引起一些不良反应 提醒广大医务人员应可能引起一些不良反应 提醒广大医务人员应 严格按说明书要求使用 对有药物过敏史或过严格按说明书要求使用 对有药物过敏史或过 敏体质的患者应避免使用 儿童慎用 由于该敏体质的患者应避免使用 儿童慎用 由于该 药可能引起血小板减少 尤其是应用药可能引起血小板减少 尤其是应用600mg 600mg 日日 以上时 应注意观察血小板变化情况 临床应以上时 应注意观察血小板变化情况 临床应 用时务必加强用药监护用时务必加强用药监护 药监局监测中心报告药监局监测中心报告 参麦注射剂参麦
10、注射剂系由红参 麦冬制备而成系由红参 麦冬制备而成 中药复方注射剂 国家药品不良反应中药复方注射剂 国家药品不良反应 监测中心数据库中 有关参麦注射剂监测中心数据库中 有关参麦注射剂 引起的可疑不良反应以过敏反应和输引起的可疑不良反应以过敏反应和输 液反应为主 严重过敏性反应共液反应为主 严重过敏性反应共1717例例 其中 其中过敏性休克过敏性休克6 6例例 呼吸困难 呼吸困难5 5例例 死亡 死亡1 1例 例 药监局监测中心报告药监局监测中心报告 莪术油注射液莪术油注射液作为抗病毒药应用于临床 作为抗病毒药应用于临床 19881988年至年至20042004年年7 7月 国家药品不良反应监月
11、 国家药品不良反应监 测中心病例报告数据库中有关莪术油注射测中心病例报告数据库中有关莪术油注射 液的病例报告液的病例报告221221例 病例报告中患者年龄例 病例报告中患者年龄 主要集中在主要集中在1010岁以下儿童 占岁以下儿童 占62 4 62 4 用药 用药 原因以呼吸道感染为主 主要不良反应表原因以呼吸道感染为主 主要不良反应表 现有过敏样反应现有过敏样反应6464例次例次 占占21 21 皮疹 皮疹4545例例 次次 占占15 15 此外 呼吸困难 此外 呼吸困难1717例次例次 占占6 6 过敏性休克过敏性休克1212例次例次 占占4 4 死亡 死亡1 1例 例 药监局监测中心报告
12、药监局监测中心报告 l2006年 国家药品不良反应监测中心 共收到使用上海华源股份有限公司安 徽华源生物药业有限公司生产的克林 霉素磷酸酯葡萄糖注射液 欣弗 的临 床不良反应报告 上百人病危 其中 11例死亡 l患者使用 欣弗 后 出现心悸 寒战 肾区疼痛 腹痛 呕吐 过敏性休 克 肝肾功能损害等症状 有的患者 在用药后十分中出现 有的在用药期 间出现 药物过敏的机制有 药物过敏的机制有 IgEIgE介导介导 非非IgEIgE介导介导 发病机制发病机制 IgE IgE介介导导 超敏反应超敏反应 属属I I型超敏反应型超敏反应 l 致敏的机体再次接触同一过敏原 l IgE的Fab片断与之结合 l
13、 肥大细胞 嗜碱性细胞脱粒 l l 组胺 5 羟色胺 缓激肽 慢反应物质 l l血管痉挛 通透性增加 血管扩张 气道痉挛 支气管粘膜充血 l l 血液外渗 血管张力丧失 肺血管渗出增加 l缺血 血容量急剧丧失 血压下降 肺间质水肿 肺泡水肿 l l l休 克 重要器官供血不足 肺淤血 肺水肿 喉头水肿 l脑 心 肾 胃肠 四肢等灌注不足 气促 呼吸困难 声嘶等 l出现相应临床表现 休 克 始 发 作 用 机 理 类过敏反应类过敏反应 非非IgEIgE介导过敏性休介导过敏性休 克克 anaphylactoid reactionanaphylactoid reaction 类类过敏性休克诱因过敏性
14、休克诱因 l肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放剂 药物 鸦片 多 聚糖 肌松剂 放射造影剂 万古霉素 ACE抑制 剂 箭毒肌肉松驰剂 甘露醇 第一次暴露 琥 珀胆碱 硫代巴比妥 多粘菌素 l运动 物理因素 寒冷 阳光 l非抗原抗体介导的补体激活 鱼精蛋白 肝素拮抗剂 l花生四烯酸代谢异常 阿斯匹林 非甾体类抗炎药 l药物直接刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组 胺 l l 机制机制是非免疫学的是非免疫学的 不属不属I I IVIV型超敏反应型超敏反应 l临床表现与超敏反应或经补体系统激活的超敏 反应无区别 但勿需事先致敏或有特异抗体的存 在 l易发类因素包括遗传 慢性特应性 补体系统 不正常 类过敏反应发
15、生机理 类过敏反应时组胺释放的多少与药物剂量及注类过敏反应时组胺释放的多少与药物剂量及注 射速度有关射速度有关 快速静脉注射时造成血浆中高浓度快速静脉注射时造成血浆中高浓度 比缓慢静脉滴注更容易激起肥大细胞和嗜碱性比缓慢静脉滴注更容易激起肥大细胞和嗜碱性 粒细胞脱颗粒 在同一患者中产生超敏反应的粒细胞脱颗粒 在同一患者中产生超敏反应的 机制可能包含一种以上的机制 严重者出现的机制可能包含一种以上的机制 严重者出现的 类过敏样休克 类过敏样休克 anaphylactoid shockanaphylactoid shock 类过敏反应程度 Two distinct pathways of syst
16、emic anaphylaxis a in the classical pathway mast cells IgE and histamine play important roles and by contrast b in the alternative pathway basophils IgG and PAF play the major roles Ring J ed Anaphylaxis Chem Immunol Allergy Basel Karger 2010 vol 95 pp 85 97 根据过敏根据过敏 过敏样反应的的严重程度可分别表过敏样反应的的严重程度可分别表 现以上不同症状 现以上不同症状 RingRing和和MessmerMessmer将反应按程将反应按程 度轻重分为四级 度轻重分为四级 I I级有皮肤体征和轻度发热级有皮肤体征和轻度发热 IIII级为非致命性心肺功能障碍 级为非致命性心肺功能障碍 IIIIII级有休级有休 克和致命性平滑肌痉挛 克和致命性平滑肌痉挛 IVIV级心跳和级心跳和 或呼吸或呼吸 骤停 骤停 Ring J Incidence
