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1、摘 要 自2002年美国FDA提出的21世纪以风险为基础的CGMP以来，以风险为基础的法规体系和质量管理体系已逐渐广泛应用于欧洲、美国、日本等全球各医药卫生领域。中国SFDA2011年发布的药品生产质量管理规范（2010年）中也引进了风险管理程序，要求建立以风险为基础的质量管理体系。并明确提出应基于风险确定验证范围和验证程度。本文以一条粉针注射剂生产线为例，通过分析粉针剂生产线的组成和影响因素和对验证的需求，讲述通过风险管理程序如何确定出该生产线的验证范围和程度，确证基于风险确定验证范围和验证程度是有效和必要的。基于风险确定验证范围和验证程度，能够将有限的资源着重于确认该生产线重要的或关键的组
2、成及影响因素，从而确保产品质量，实现验证应有的目的和价值。关键词：风险；验证范围；验证程度；粉针剂The necessity To Define the Validation Scope and Degree Based on Risk-Take the Powder Injection Production Line For ExampleSince “Pharmaceutical CGMP for 21st Century Based On the Risk” was proposed by US FDA in 2002, Regulation and Quality system bas
3、ed on risk is increasingly wide utilized in Europe, USA, Japan and almost globally healthcare industry. Recently issued Chinese SFDA GMP 2010 also introduced the risk management program. The Quality System Based On Risk is required, and also make it clear that should define the validation scope and
4、degree based on risk.The thesis takes a powder injection production line for example, describe how to define the scope and degree of the validation work by analysis the powder injection production line component s, quality impact elements, and the validation requirements, then to prove that it is ef
5、fective and necessary to define the validation scope and degree based on the risk. Define the validation scope and degree based on the risk can focus the limited resources to qualify or validate the important or critical components or quality impact elements, to ensure the products quality and reali
6、ze the goal and value of validation finally.Key Words: Risk, Validation scope, Validation Degree, Powder Injection目录第一章 前言1第二章 粉针剂产品质量属性和生产工艺分析22.1 粉针剂产品质量属性22.2 粉针剂产品生产工艺22.3 粉针剂生产线组成和影响因素4第三章 粉针剂生产线验证需求分析53.1 验证概述/目的53.2 粉针剂生产线对验证的需求8第四章 风险评估程序124.1 “以风险为基础”的由来124.2 风险评估的管理程序134.3 风险评估方法144.4 风险评估
7、之于验证14第五章 基于风险确定验证范围和验证程度165.1 识别范围165.2 系统影响性评估245.3 风险评估30第六章 结论46第七章 讨论/思考48参考文献49致谢5051第一章 前言中国食品药品监督管理局2011年发布的药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百三十八条规定：“企业应当确定需要进行的确认和验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。” 1这应该说是2010年修订版GMP的一大变化之一以风险为基础。“以风险为基础的CGMP基可追溯至美国FDA2002年提出“Pharmaceutical CGMPs for 21s
8、t Century”，并于2004年最终发布称作“最终发布称作“Risk-based Approach CGMPs文稿。该文件鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证体系。首次在风险管理的基础上提出质量源于设计的理念“Build quality into product”。该文件鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保好的产品首先是设计出来的，然后是生产或验证出来的，最后才是检验出来的。随后，ICH在Q系列中增加了Q8、Q9和Q10，将质量保证体系提升至“以风险为基础的”法规架构。其中Q9质量风险管理于2003年立项，2005年11月发布；2006年美国、欧洲和日本进入实施阶
9、段；2006年至2011年，以风险为基础的质量管理体系和法规体系成为企业和法规监管机构的工作重点，广泛应用于药品生产的生产和质量管理的各个环节。我国在2011年新修订的药品生产质量管理规范中也明确引用风险管理工具。验证作为药品生产和质量管理中的一个环节，同样也明确要求使用风险评估工具，确认验证的范围和验证程度。本文以注射粉针剂生产工艺为例，通过分析其生产工艺，分析法规规范以及粉针注射剂线特定的对验证工作的需求，运用风险评估的方法确定其严重范围和验证程度，从而确证以风险为基础确认验证范围和验证程度是有效和必要的。第二章 粉针剂产品质量属性和生产工艺分析2.1 粉针剂产品质量属性粉针注射剂产品是将
10、符合标准要求的药物粉末在无菌条件下、采用无菌生产工艺直接分装于已经完成洁净和灭菌的容器内，然后密封2。粉针剂作为注射药品，对无菌、热原和纯度等质量指标有较高要求。为了确保患者用药安全、有效、均一和稳定，粉针剂产品的关键质量属性（CQA）有：含量（装量，装量差异）、可见异物、不溶性微粒、有关物质、无菌、热原/细菌内毒素等。2.2 粉针剂产品生产工艺粉针剂产品的生产工艺一般采用的是非最终灭菌的无菌操作工艺，将符合要求的药物粉末在无菌条件下，分装于已经洁净灭菌的容器内，然后密封。简要工艺流程如下图所示：粉针注射剂生产主要工艺步骤描述如下2： 包材（注射剂瓶、胶塞和铝盖）的清洗灭菌：l 注射剂瓶（西林
11、瓶）在洗瓶机用注射用水清洗，过滤后洁净压缩空气吹干，通过隧道烘箱高温干热灭菌、去除热原；l 瓶子密封用胶塞清洗干净、灭菌；如果购买的是免洗胶塞，则不用清洗，直接灭菌后使用；l 铝盖按一定方式湿热灭菌或其他适宜方式处理干净。 药粉分装、压塞：l 无菌药粉经分装机分装到西林瓶中，及时压塞。必要时填充氮气或其他惰性气体，保护产品，确保产品质量稳定。l 粉针剂的生产工艺核心就是药粉的分装、压塞和密封。l 分装机的分装过程中，产品装量应稳定可靠，装量差异控制在要求的范围内，确保每支药品装量准确，质量均一。l 在分装过程中，无菌粉末处于暴露状态，风险最高。为了最大限度降低产品污染风险和提高无菌保证度，前期
12、需要对分装工艺所用的所有容器、用具进行清洗和灭菌，并要求药粉暴露的环境洁净级别达到A级、处于B级背景保护下；无菌分装人员经过无菌操作工艺的培训；等一系列的生产准备和质量控制工作。 轧盖：l 用轧盖机将注射剂瓶（西林瓶）和胶塞用铝盖密封，确保产品密闭。l 轧盖前的产品状态被视为非完全密封状态，应对其所处的环境加以控制，GMP规范要求应在A级送风环境保护下转移和轧盖。 目检：l 检查已轧好盖的产品的完好性，检查瓶内是否引入异物，产品外观等，剔除有异物、外观异常和铝盖松动的产品。 外包装：l 对已分装并密封的、目检合格的“瓶-塞-盖”产品进行贴签、装盒，加放说明书，装箱和入库。从粉针剂工艺流程可以看
13、出，粉针剂是将无菌粉末无菌分装成制剂并完成包装，因此对于粉针制剂的成品而言，其质量很大程度上依赖于原料（无菌粉末）的质量、生产工艺和环境控制的无菌保证水平。2.3 粉针剂生产线组成和影响因素为了实现粉针剂产品的生产，并能有效控制产品的质量，一条粉针剂生产线必要的组成系统和影响因素可概括为：人员、厂房、设施、公用系统、设备、物料、及其相关的辅助和监控设施、控制措施等。这些组成系统和影响因素都或多或少的会对产品的质量产生影响。一条粉针剂生产线的组成和影响因素可如下图所示：图2.3.1：粉针剂生产线组成和影响因素示意图粉针剂生产线组成和影响因素举例：表2.3.1：粉针剂生产线组成和影响因素表序号组成
14、或影响因素描述和举例1.人员生产操作人员、质量控制人员、人员素质、人员意识等2.物料无菌粉末（原料药）、西林瓶、胶塞、铝盖等3.方法分装工艺、胶塞的清洗和灭菌处理、西林瓶的清洗灭菌和除热原工艺等4.环境洁净区环境、洁净厂房、设施、空调净化系统等5.设备分装机、洗瓶机、隧道烘箱、轧盖机、灭菌柜等6.测量装量测定、物料检验、产品质量检测、环境监测等第三章 粉针剂生产线验证需求分析3.1 验证概述/目的对于药品生产企业，无论是生产什么剂型的产品，无论是药品生产企业的生产部门还是质量部门，要想在竞争日益激烈的市场中持续生存下去，那么就得以较低的成本生产出具有一定质量的产品。因此，为了满足法规规范、质量
15、保证和成本等方面的要求，药品生产企业都很关心所采用的生产工艺是否能够持续稳定地生产出符合预定要求的质量标准的药品。验证则能促使工艺优化和改进、保证产品质量、提高生产率和降低成本，促进药品生产企业实现其期望，继而促进企业能在市场中保持良好的竞争力生存下去。3.1.1 验证的定义：验证的定义可追溯至1970s，定义有很多种。 FDA于1987年发布的Guideline on General Principles of Process Validation将验证定义为：“Validation: Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attributes.” 3验证随着生产技术的不断发展和逐步的广泛和深入的实施，逐渐分作了两部分：设施设备的确认和工艺的验证。2
