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1、摘要研究背景：偏差是药品生产过程中常见的一种现象，生产过程中的人、机、料、 法、环、测各个方面的异常均会引起偏差的出现。偏差的急时上报、系统调查、正 确处理及制定改进措施是保证产品质量的有力措施。但是由于生产环节的复杂多样， 许多偏差由于缺乏系统性调查，最终未能找到偏差产生的根源，致使偏差反复出现。 针对上述情况，本文试图以氟康唑片溶出度异常的偏差调查为例，建立一整套系统 偏差调查流程，为今后在大生产中出现的偏差，建立标准偏差调查模板。研究方法：采用风险管理的方法，利用鱼刺图法，对可能引起偏差的人、机、 料、法、环各个因素时行评估和分析，最终确定关键控制参数，并对其时行分析。 研究结论：本次偏
2、差主要发生在原辅料相溶性存在一定问题，实验结果显示不 同厂家的原辅料由于不同的生产工艺，所含杂质不同，经过生产过程中的湿热处理 后会发现一定的反应，可能会产生新的物质，导致药品质量发现变化。通过总结本 次偏差调查过程，我们针对生产过程偏差建立了偏差标准调查模板。在对偏差进行 分析时，应依据风险评估的原则，对人、机、料、法、环、测各个方面进行评估， 确定关键控制参数，再针对这此关键控制参数进行调查分析，避免盲目的用主观经验去判断偏差的发生原因。关键词：偏差调查；氟康唑；溶出度IEstablish a Deviation Investigation Procedure for OOT Result
3、 Apply the Risk Management ToolAbstractBackground: It is very common to find deviations during pharmaceutical manufacturing process because of various abnormal aspects of the machine， material， method， ring， measuring and so on. It is necessary to report deviations timely， investigate the systemand
4、develop improvement measures correctly to ensure the quality of the product. However， due to the complexity and diversity of the production chain， many deviations recur again and again because of lacking of systematic investigation and failing to findthe real causes of deviations. This paper attempt
5、s to take the abnormal dissolution deviation survey of fluconazole tablets for example to establish a set of system of deviation investigation process. We hope this model will be the standard deviation survey in future large-scale production deviation investigation.Research methods: This paper uses
6、risk management methods and fishbone diagram methods to assess and analyze various aspects of the machine，material，method，ring，measuring and so on. We want to ultimately determine the critical control parameter and analyze its time line by these methods.Conclusions: The deviation occurs mainly in co
7、mpatibility of different raw materials. The experimental results shows that different production processes will generate different impurities which would lead to reactions after moist heat treatment in the production process and then induce the changes of drug quality. We establish a standard deviat
8、ionsurvey model by summarizing the deviation investigation process. We should base on the principles of risk assessment to assess various aspects of the human， machine， material， method， ring and measuring and so on and to determine the critical controlparameters. It is necessary to investigate thes
9、e critical control parameters to avoid judging the cause of the deviation by our blind and subjective experience.Keywords: deviation investigation， Fluconazole dissolutionII目录4第 1 章引言11.1 研究背景11.1.1 偏差概念及分类：11.1.2 偏差管理的重要性及意义11.1.3 偏差管理的一般步骤及难点：21.1.4 我国偏差管理现状：21.1.5 常见偏差调查缺陷：41.2 研究目的及意义51.3 研究结果5第
10、 2 章 研究方法62.1 生产过程偏差调查流程简介62.2 实例演示：以氟康唑片溶出度异常为例阐述偏差调查流程72.2.1 氟康唑片溶出度异常偏差的背景描述72.2.2氟康唑片工艺处方：72.2.3 氟康唑片工艺流程图82.2.4 氟康唑片生产工艺介绍92.2.5 溶出度概念及偏差内容的理解92.2.6 列举影响溶出度的生产工序评估92.2.7.1 起始物料检查：112.2.7.2 氟康唑片前处理工序的偏差调查132.2.7.3 氟康唑片原辅料称量、干混工序偏差调查：152.2.7.4 氟康唑片粘合剂的配制及加入工序偏差调差：162.2.7.5 氟康唑片湿混、制粒工序偏差调差：172.2.7
11、.6 氟康唑片干燥工序偏差调差：172.2.7.7 氟康唑片整粒、总混工序偏差调查：172.2.7.8 氟康唑片压片工序偏差调查：202.2.8 对氟康唑片生产各工序调查结果进行总结分析262.2.9 氟康唑片偏差调查结果282.2.10 氟康唑片溶出度异常偏差调查结论：292.2.11 氟康唑片溶出度异常偏差的纠偏措施29第 3 章结论及再验证303.1 结论: 生产过程偏差调查流程303.1.1 首先要分析偏差，找出偏差出现规律，确定调查的侧重点。303.1.2 评估各个生产工序对偏差影响303.1.3 确定各工序关键控制因素303.1.4 确定调查的关键因素后，开始全面调查。313.2
12、验证本调查流程在其他生产偏差的应用313.2.1 阿奇霉素片粘冲偏差背景描述313.2.2 阿奇霉素片工艺处方313.2.3 阿奇霉素分散片工艺流程图：323.2.4 阿奇霉素片生产工艺介绍333.2.5 粘冲概念及影响因素333.2.6 采用鱼刺图的方法，分析生产工序各控制点343.2.7 对所列控制点进行检查，并与往年回顾性数据进行对比。353.2.7.1 阿奇霉素分散片粉碎、过筛工序偏差调查：353.2.7.2 阿奇霉素片干混工序偏差调查363.2.7.3 阿奇霉素片粘合剂加入工序偏差调查373.2.7.4 阿奇霉素片湿混、制粒工序偏差调查373.2.7.5 阿奇霉素片干燥工序偏差调查3
13、83.2.7.6 阿奇霉素片整粒、总混工序偏差调查393.2.7.7 阿奇霉素片压片工序偏差调查393.2.8 调查结果分析总结403.2.9 阿奇霉素片粘冲偏差调查结论423.2.10 阿奇霉素片粘冲纠偏措施423.3 相关讨论：42第1 章引言1.1 研究背景1.1.1 偏差概念及分类：根据 ICH 的定义，偏差是指对批准指令（生产工艺规程、岗位操作法和标准操 作规程等）或规定标准的任何偏离。根据偏差范围的不同，可将偏差分为 OOT（out of trend）和 OOS(out of specification)，OOT 类是指通过追溯生产过程中的记录和数 据，得出某一参数的系统趋势，从而
14、制订出此项参数的正常波动范围，如果超出此 范围但在标准以内即为 OOT 结果。OOT 类生产偏差：包括由于生产条件或环境发生 变化引起的偏差，如物料称量用仪器未校；生产设备使用进发生故障；操作时环境 达不到工艺洁净度、温湿度等要求；制水系统不能提供符合标准的水质；生产时 停水、停电、停汽等。生产偏差还包括由生产过程和工艺执行过程引起的偏差，如 某生产工序收率或物料平衡超出规定的限度范围；人为原因投错料、跑料等工作差 错以及未按标准规程操作引出的失误等1。OOS 是指在检验过程中出现的任何偏离 标准的结果。1.1.2 偏差管理的重要性及意义偏差是产生质量风险的必要条件，药品生产偏差是质量波动超出
15、可接近范围的 结果，研究偏差产生原因和各种累积、共振等效应并进行分析和采取措施，是降低 质量风险的最重要的手段。在 US-FDA、中国新版 GMP 或其他官方在例行或有因审 时，不充分的偏差调查一直都是主要的 GMP 缺陷。在美国 FDA 警告信中频繁出现 的就是偏差调差失败或 CAPA 系统无效，在 2010 年美国 FDA 交 10 名检查缺陷项分 布中，偏差管理名列第 2 名，120 个缺陷项。2011 年度，美国 FDA 全球共签发 14 封警告信给 API 生产商，4 家在中国，3 家在印度，加拿大、英国和西班牙各 1 家， 美国本土 4 家，均有偏查调查的缺陷项2。偏差管理的目的：1、在产品释放前偏差得到有效的控制；2、进行有效的质量追 溯；3、防止问题的重复发生；积累公司的知识系统，增加对工艺的了解，推动技术、1质量和流程的不断革新和改进3。1.1.3 偏差管理的一般步骤及难点：偏差分析实施的过程一般包括：（1）确认偏差，即按照规定好的程序，对偏差 的有效性进行确认。（2）通过实验室调查对偏差进行评估，检查实验室数据的准确 性，分析同一样品溶液以确认是否
