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1、糖尿病肾病的西医诊治进展与中药治疗研究 中日友好医院李平 内容提要 糖尿病肾病是CKD的第一杀手 糖尿病严重危害国民健康与经济发展 InternationalDiabetesFederation IDFDiabetesAtlasupdateposter 6thedn Brussels Belgium 2014 复旦大学公共卫生学院 祝菁菁 等 中国卫生经济 2013 32 4 32 34 WHO RobertC Atkins etal BloodPurif2010 29 317 320 JAMA 2013Sep4 310 9 948 59 2014年资料显示全球有3 87亿糖尿病患者 我国流行
2、病学资料表明 2010年中国有1 14亿糖尿病患者 世界卫生组织预计2025年糖尿病将消耗我国40 的医疗卫生资源 糖尿病并发症防治面临严峻的挑战 20年来唯独DN致死率未见改善 NewEnglandJMed 2014 370 16 JInIMedRes 2009 37 1493 1500 一旦出现临床大量蛋白尿 DN进展至终末期肾病速度约为其他肾病的14倍 我国糖尿病人群中糖尿病肾病 DN 患病率约40 BMCFamilyPractice2014 15 8 中华内科杂志 2012 51 18 23 中国慢性病预防与控制 2011 5 509 511 糖尿病肾病防治面临的挑战 NEnglJMe
3、d 2014 370 16 1514 23 20年来唯独糖尿病肾病致死率未见改善 我国已成为糖尿病大国 JAMA 2013 310 9 948 959 糖尿病肾病为导致透析的第一位病因 USRDS2013ADR 晚期并发多器官损害 内容提要 临床如何诊断糖尿病肾病 美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南 糖尿病肾脏病的筛查1型糖尿病患者在发病后5年开始筛查 2型糖尿病在确诊后即开始筛查 筛查内容尿白蛋白 肌酐血肌酐肾小球滤过率影响尿白蛋白的因素代谢紊乱 酮症 高血糖血流动力学因素 运动 蛋白摄入 利尿剂 尿路感染 KDOQIClinicalPracticeGuidelinesandClinical
4、PracticeRecommendationsforDiabetesandChronicKidneyDisease AmJKidneyDis 2007Feb 49 2Suppl2 S12 154 糖尿病肾病的临床诊断 糖尿病肾病的早期诊断线索 确诊有糖尿病 1型或2型 肾小球滤过率增高 或有微量白蛋白尿 开始为间歇性 后来为持续性 临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病 糖尿病肾病的诊断依据为 确诊有糖尿病 1型糖尿病病程常超过10年 2型糖尿病罹病时间常超过5年 微量白蛋白尿合并糖尿病视网膜病变 持续 大量白蛋白尿 临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病 确诊常需要肾活检病理诊断 糖尿病肾病
5、的Mogenson分期 肾小球高滤过和肾脏肥大期 GFR增高 约150ml min 无明显的组织病理损害 正常白蛋白尿期 尿蛋白排泄率 UAE 20ug min或 30mg 24h GFR增高或正常 约130 150ml min 肾小球基底膜 GBM 开始增厚和系膜基质增加 早期DN 微量白蛋白尿期 UAE 20ug min或 30mg 24h GFR大致正常约130ml min GBM增厚和系膜基质增加明显 部分小球结节性硬化 I期 II期 III期 其中I III期为早期 临床DN 大量白蛋白尿期 UAE 200ug min或 0 5g 24h GFR明显下降约60 130ml min 结
6、节性肾小球硬化 毛细血管腔闭塞 肾小球动脉硬化 玻璃样变 肾小球部分荒废 ESRD期 尿毒症期 GFR呈进行性下降 晚期 10ml min 大量蛋白尿 肾小球广泛硬化 荒废 IV期 V期 糖尿病肾病的Mogenson分期 糖尿病肾病的病理特征 DN的基本病理特征是肾小球系膜基质增多 基底膜增厚和肾小球硬化 早期表现为肾小球体积增大 DN还常有肾小动脉透明样变 肾小管间质损害 免疫荧光检查可见IgG呈节段性沿肾小球毛细血管襻 肾小囊基底膜 肾小管基底膜线样沉积 电镜检查可见肾小球毛细血管基底膜增厚和系膜基质增多 糖尿病肾病的病理分期 2010JASN 弥漫性糖尿病肾小球硬化症 GBM增厚 系膜基
7、质增多 结节性糖尿病肾小球硬化症 系膜基质结节状增生 K W结节形成 Nodularsclerosis Kimmelstiel Wilson snodule Massontrichromestain normalnodularsclerosis Accumulationofincreasedmesangialmatrix exudativelesion withnodularsclerosis normal 糖尿病肾病免疫荧光与电镜检查 免疫病理 血浆白蛋白 IgG以及其他球蛋白均可呈线状沿GBM沉积 电镜 GBM弥漫性均质增厚 系膜基质增多 糖尿病肾小球硬化症 IgG沿毛细血管壁线状沉积 糖
8、尿病肾小球硬化症 系膜基质增多 GBM均匀性增厚 Thickeningofthebasementmembrane DM GBM normalGBM ExcessproductionoftypeIVcollagenbyepithelialcellsDegreeofthickening Norelationtorenalfunction relatedtodurationperiodofhyperglycemia 糖尿病肾病在临床上需与以下疾病鉴别 原发性肾小球疾病 高血压肾损害 淀粉样肾病 肥胖相关性肾病 内容提要 如何治疗糖尿病肾病 糖尿病合并CKD的治疗及目标值 控制血糖 HBA1C的目标值
9、应 7 控制血压 血压的目标值应 130 80mmHg调节血脂 LDL C的目标值应 100mg dL控制蛋白摄入 推荐摄入0 8g kg d控制体重 BMI目标值在18 5 24 9kg m2培养健康的生活方式 戒烟 运动 坚持服药 有希望的新药和老药新用 蛋白激酶C 抑制物 ruboxistaurin氨基葡聚糖 舒洛地特糖基化代谢终产物形成抑制物 维生素B6抗纤维化治疗 甲苯吡啶酮 抗CTGF抗体内皮素拮抗剂 avosentan SP301肾素直接抑制物 阿利吉仑醛固酮拮抗剂 螺内酯 epleronone抗炎药 己酮可可碱过氧化物酶增殖活化剂 罗格列酮 吡格列酮 病例举例 病例举例 病例特
10、点 肾活检 病例随访结果 糖尿病肾病的治疗要点 内容提要 中医中药治疗糖尿病肾病作用如何 糖肾方 祝谌予 时振声 吕仁和 糖肾方对STZ诱导糖尿病肾病大鼠的治疗作用 1 DNAMarker2 Sham3 Model4 HighdoseTSF5 LowdoseTSF6 MN 糖肾方对自发性糖尿病肾病大鼠的治疗作用 randomization Patientscreen Signedconsent 2weeksrun in TSFgroup Placebogroup Basicwesternmedicinetreatment TSFand Basicwesternmedicinetreatment
11、 placebo Examinationspassed Dataanalysis Generallinearmodel Mixedeffectlinearmodel 糖肾方治疗糖尿病肾病的多中心临床试验 2 1 Allocationconcealment atthedrugdistributionprocedure protocol time 2007 6 2009 12 centers 6centers randomization Stratifiedblockedrandomization Outcomemessurement Primaryoutcome Secondaryoutcome
12、 Others 24hoururinaryprotein urinaryalbuminexcretionrate Renalfunctionandbloodlipidparameters TCMsyndromeandqualityoflife Database Epidata Singleinput Statisticalmethods Missingvalueimputation measurementdata Generallinearmodel Mixedeffectlinearmodel Numerationdata chisquaretestorranksumtest 临床试验方案
13、192patientsscreened 11excluded Randomizedn 181 TSF n 122例 stage n 65 Stage n 57 Withdraw n 13discontinue n 1 13excludedVialationofprotocol n 4Onlybaselineinformation n 9 analysisFAS n 109 stage n 59 stage n 50 PPS n 105 stage n 58 stage n 47 Withdraw n 7discontinue n 2 6excludedVialationofprotocol n
14、 2Onlybaselineinformation n 4 PLA n 59 stage n 31 Stage n 28 analysisFAS n 53 stage n 27 stage n 26 PPS n 48 stage n 25 stage n 23 病例纳入流程 TSF TangshenFormulaPLA placebo 基线水平分析 1 Mainparameters TherewerenosignificantdifferenceofthemainparametersbetweenTSFgroupandplacebogroup 基线水平分析 2 多中心临床研究表明 糖肾方具有调
15、节脂代谢紊乱 减少蛋白尿 保护肾功能的作用 P 0 026 P 0 0204 6家中心 随机双盲 安慰剂平行对照临床试验 注册号 ChiCTR TRC 10000843 P 0 024 50 糖肾方改善了2型糖尿病动物脂代谢异常和肝肾损伤 自发性2型糖尿病模型db db小鼠 自发性2型糖尿病模型OLETF大鼠 LETO OLETF 糖肾方组 36周龄 56周龄 油红O PAS db m db db db db 糖肾方 蒙诺组 36周龄56周龄 肾小球硬化指数 研究证实肌苷 腺苷 SAH和亚油酸含量是与糖尿病肾病患者肾功能进展密切相关的敏感性指标 以腺苷为例 与对照组相比 糖肾方可以更好改善由于
16、糖尿病肾病引起的体内代谢紊乱 并向正常水平发展 表明糖肾方在保护和恢复肾功能方面具有优于西药的疗效 III期 IV期 创新指标 潜在疗效标志物定量辅助评价 内容提要 如何开展糖尿病肾病的基础与临床科研 中药治疗糖尿病肾病转化医学研究 临床诊治规律 中医证候研究 核心病机与治法 经验方 糖肾方 病 效 方 证 糖尿病肾病 气阴两虚夹瘀证 糖肾方 临床疗效 基础研究 证候客观化 药理学指标系统生物学 组方科学性 临床试验 RCT临床试验 经典疗效指标 系统生物学评价 益气养阴活血通络法 名老中医经验传承 益气养阴活血通络法 临床推广应用 理 疗效机理 来源于临床 应用于临床 临床规律总结 基础研究升华 临床试验验证 Email lp8675 Tel 010 64227163
