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1、化 疗 药 物综述 chemotherapeutic drugs 概 论 l化学治疗 chemotherapy 简称化疗 对病原 体所致疾病进行的药物预防 治疗 l病原体包括 病原微生物 细菌 螺旋体 衣原体 支原体 立克次体 真菌 病毒等 寄生虫及恶性肿瘤细胞 l抗微生物药物 antimicrobial drugs 用于治疗 病原微生物所致感染性疾病的药物 l化学治疗学 chemotherapeutics 研究药物 病 原体和宿主之间相互作用及其机制的科学 药物 宿主 病原体三者的关系 新德里金属 内酰胺 酶1 NDM 1 理想的抗菌药物 l对细菌有高度选择性 l对人体无毒或毒性很低 l细菌
2、不易对其产生耐药性 l具有很好的药代动力学特点 l最好为强效 速效和长效的药物 l使用方便 l价格低廉 1 抗菌药 antibacterial drugs 抑制或杀灭细菌的药物抑制或杀灭细菌的药物 抗生素 antibiotics 由微生物产生和 人工半合成 人工合成的药物 磺胺类 喹诺酮类 第一节 抗菌药物的常用术语 2 抗菌谱 Antibacterial spectrum 抗菌药物的抗菌范围抗菌药物的抗菌范围 广谱的抗菌药 四环素类 氯霉素类 第三 第四代氟喹诺酮类 广谱青霉素 广谱头孢菌素 窄普的抗菌药 异烟肼 青霉素G 青霉素V 第一节 抗菌药物的常用术语 根据抗菌药物的抗菌谱分类 l主
3、要作用于G 的抗菌药物 l青霉素 第一代头孢菌素 大环内酯类 林可霉素 克 林霉素 万古霉素 l主要作用于G 的抗菌药物 l氨基苷类 多粘菌素 创新霉素 l广谱抗菌药物 l四环素类 氯霉素 广谱青霉素 第二 三 四代头孢 菌素 喹诺酮类和磺胺类药物 第一节 抗菌药物的基本概念 3 抗菌活性 能力能力 抑菌药 bacteriostatic drugs 四环素类 红霉素类 磺胺类 杀菌药 bactericide 青霉素类 头孢菌素 类 氨基苷类 3 抗菌活性 能力能力 l最低抑菌浓度 minimal inhibitory concentration MIC 在体外培养细菌18 24h 后能抑制培养
4、基内病原菌生长的最低药物浓度 l最低杀菌浓度 minimal bactericidal concentration MBC 能够杀灭培养基内细 菌或使细菌数减少99 9 的最低药物浓度 第一节 抗菌药物的基本概念 第一节 抗菌药物的基本概念 4 化疗指数 chemotherapeutic index CI lLD50 ED50 LD5 ED95 5 抗菌后效应 post antibiotic effect PAE 指细菌与抗生素短暂接触 抗生素浓度下降 低于MIC或消失后 细菌生长仍收到持续抑制的 效应 6 首次接触效应 first expose effect 1 抑制细菌细胞壁合成 青霉素
5、头孢菌素 万古霉素 杆菌肽 2 改变胞浆膜的通透性 多粘菌素E 两性霉素B 3 抑制蛋白质的合成 大环内脂类 林可霉素 类 氨基糖苷类 四环素类和氯霉素类 4 影响叶酸 核酸代谢 抗叶酸代谢 磺胺类 TMP 抑制核酸代谢 喹喏酮类 利福平 第二节 抗菌药物的作用机制 耐药性 resistance 亦称抗药性 n固有耐药性 intrinsic resistance 天然耐药性 n获得耐药性 acquired resistance 耐药形成的机制 产生灭活酶 内酰胺酶 氨基苷类钝化酶 乙酰化酶 腺苷化酶 磷酸 化酶 改变细菌胞浆膜的通透性 孔道蛋白变异 细胞体内靶位结构改变 MRSA 细菌改变代谢
6、途径 直接利用叶酸 主动外排机制 抗生素滥用 第三节 细菌的耐药性 第四节 抗菌药物应用的基本原则 1 尽早确定病原体 病原诊断 药敏试验 临床诊断 2 按适应证选药 根据抗菌谱 抗菌活性 药动学和不 良反应 调整剂量和疗程 根据肝肾 功能 生理状态 防止滥用 3 抗菌药物的预防应用 l预防风湿热复发 苄星青霉素 青霉素 红霉素 l传染性疾病流行期 磺胺嘧啶 SD 预防流脑 l进入疫区 乙胺嘧啶 磺胺多辛 l预防外科术后感染 新霉素用于肠道术前给药 l其他 如青霉素或阿莫西林预防战伤气性坏疽 第四节 抗菌药物应用的基本原则 第四节 抗菌药物应用的基本原则 4 抗菌药物的联合应用 联合用药 指征
7、 1 病因未明的严重感染 如急性重症感染 2 单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内 膜炎 3 长期用药易产生耐药性 如抗结核药 4 降低抗菌药毒性 如两性霉素B 氟胞嘧啶 5 细菌感染脑膜炎 青霉素 磺胺 第四节 抗菌药物应用的基本原则 抗菌药的分类 第I类 繁殖期杀菌剂 如青霉类 头孢菌素类 万古霉素类 磷霉素 第II类 静止期杀菌剂 如氨基甙类 多粘菌素类 第 类 速效抑菌药 如四环素类 氯霉素类 大环内酯类 林可霉素 克林霉素 第 类 慢效抑菌药 如磺胺类 环丝氨酸 第四节 抗菌药物应用的基本原则 联合用药 结果 l 协同 l 相加或协同 l 拮抗 l 相加 l 相加 l 相加 第四
8、节 抗菌药物合理应用原则 1 严格按照适应症选药 不得滥用 2 病毒感染 不明原因的发热不随便使用抗菌 药 3 抗菌药剂量要适宜 疗程足够 4 皮肤粘膜等局部感染应避免局部应用抗菌药 5 预防应用及联合应用要有严格指征 第四节 抗菌药物合理应用原则 肝肾功能损害时抗菌药的应用 一 肾功能损害 1 主要经肾排泄的药物宜 量和 或 给 药间隔时间 2 避免使用对肾有毒性的药物 万古霉素 氨基甙类 两性霉素B等 肾功能不全给药量 轻度 中度 重度 2 3 1 2 1 5 1 5 1 10 肾功能不全时抗菌药的应用 肝肾功能损害时抗菌药的应用 二 肝功能 慎用或忌用 氯霉素 林可霉素 红霉素 利福平
9、四环素等 三 早产儿 新生儿 忌用氯霉素 第三十九章 内酰胺类抗生素 lactam antibiotics 内酰胺类内酰胺类 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 其他其他 内酰胺类内酰胺类 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 特点 特点 杀菌力强 毒性低 适应症广 疗效好杀菌力强 毒性低 适应症广 疗效好 内酰胺类抗生素分类 复方制剂复方制剂 第一节 抗菌机制和耐药性 一 抗菌作用机制 抑制青霉素结合蛋白 粘肽合成酶 内酰胺类 PBPS 细菌细胞壁粘 肽形成 菌体肿胀 破裂 细菌死细菌死 亡亡 触发自溶酶 二 细菌的耐药机制 u 产生 内酰胺酶 青霉素酶 内酰胺酶 u 靶位结构改变 PBPs u
10、 膜通透性改变 膜孔道蛋白变异 u 主动外排机制 u 牵制机制 内酰胺酶与耐酶的药物结合 u 细菌缺少自溶酶 第二节 青霉素类抗生素 返回9 母核 6 氨基青霉烷酸 6 APA 1 天然青霉素 2 半合成青霉素 青霉素类抗生素分类 1 窄普青霉素类 青霉素G 青霉素V 2 耐酶青霉素类 甲氧西林 氯唑西林 氟氯西林 3 广谱青霉素类 氨苄西林 阿莫西林 4 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林 哌拉西林 5 抗革兰氏阴性菌青霉素类 美西林 匹美西林 青霉素G penicillin G 高产 高效 低毒 价廉高产 高效 低毒 价廉 体内过程 1 口服吸收差 T1 2 0 5h 不耐酸不耐酸 不耐
11、酶不耐酶 2 为有机酸 脂溶性差 分布于细胞外液 主要 从肾脏分泌排泄肾脏分泌排泄 3 房水和脑脊液中含量低 但炎症炎症时可达有效浓 度 一 窄普青霉素类 抗菌作用 l抗菌谱窄 G 球菌 链球菌 肺炎球菌敏感 敏感的金 葡菌 表皮葡萄球菌考虑 G 杆菌 白喉 产气荚膜梭菌 破伤风 炭 疽杆菌 乳酸杆菌等对青霉素敏感 G 球菌 脑膜炎球菌敏感 淋球菌敏感性日 趋下降 G 杆菌 除流感杆菌 百日咳鲍特菌大多数 对青霉素不敏感 梅毒 钩端螺旋体 放线菌敏感 抗菌作用 抗菌特点 l对繁殖期敏感 对静止期作用较弱 l对人体毒性小 l脓液 坏死组织无影响 l易出现耐药 金黄色葡萄球菌 淋球菌 肺炎球菌 脑
12、膜炎奈瑟菌 思考 青霉素为什么对G 菌作用强而对G 作用弱 为什么对生长旺盛的细菌作用强而对静止期作 用弱 1 G 球菌 溶血性链球菌 蜂窝织炎 猩红热 咽炎 败 血症首选 草绿色链球菌 心内膜炎与链霉素合用 敏感金葡菌 首选药 败血症 疖 肺炎球菌 呼吸道感染可为首选 2 G 球菌 脑膜炎球菌引起的流脑首选 淋球菌引起的生殖道淋病 临床应用 临床应用 3 G 杆菌 白喉 破伤风 炭疽热 气性坏 疽 产气荚膜杆菌 4 预防感染性心内膜炎的首选药 与链霉素 合用 5 放线菌病 钩端螺旋体病 梅毒 回归热 的首选药 不良反应 1 变态反应 n皮肤过敏反应 n血清病样反应 n过敏性休克 kk预防 预
13、防 一问 二试 三观察 四注意 五避免 六准备 kk抢救 抢救 Adr 抗组胺药 糖皮质激素 2 局部刺激 钠盐可减轻 3 赫氏反应 治疗矛盾 继发反应 4 其他 大剂量引起青霉素脑病 高血钠 高血钾 药物相互作用 E抑制青霉素肾小管分泌的药物延长其作用 乙酰 水杨酸 保泰松 吲哚美辛 丙磺舒 E与氨基苷类药物合用时不能混合静注 E不宜与快速抑菌药如 红霉素 氯霉素 四环素 类等合用 E忌与重金属制剂配伍 尤其铜 锌 汞等 E与头孢噻吩 林可霉素 四环素 万古霉素等混 合静注易引起溶液浑浊 E不能与氨基酸营养液合用 增加其抗原性 窄普青霉素类特点 l优点 起效快 疗效高 毒性低 杀菌剂 l缺点
14、 不耐酸 不耐酶 抗菌谱窄 作用时间短 过敏反应多 l半合成青霉素与青霉素有交叉过敏现象使用时 应皮试 二 半合成青霉素 l耐酶青霉素 特点 窄谱 对敏感G 弱于青G 对G 无效 耐酶 1 甲氧西林 新青霉素I 耐酶 2 苯唑西林 新青霉素II 耐酶 耐酸 l广谱青霉素 特点 广谱 对G 相当于青G G 沙门 菌 大肠埃希菌 志贺式菌 百日咳鲍特菌 均有杀灭作用 对铜绿假单胞菌无效 耐酸不耐酶 1 氨苄西林 2 阿莫西林 羟氨苄青霉素 二 半合成青霉素 二 半合成青霉素 l抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 特点 广谱与氨苄相似 对G 杆菌强 对绿 脓杆菌有效 不耐酸不耐酶 1 羧苄西林 2 哌拉西林
15、二 半合成青霉素 l主要用于G 杆菌青霉素类 特点 对G 弱 对G 杆作用强且对酶稳定 但 对绿脓无效 抑菌剂 1 替莫西林 2 匹美西林和美西林 仅对部分G 肠道杆菌有 效 l l 与青霉素比较具有如下特点 与青霉素比较具有如下特点 1 广谱杀菌剂 原理类似青霉素 G 杆菌有作用 2 对 内酰胺酶的稳定性比青霉素好 3 过敏反应较青霉素少 包括过敏性休克 4 易引起二重感染 第三节 头孢菌素类抗生素 头孢菌素类抗生素 l第一代头孢菌素 如头孢噻吩 先锋霉素I 头孢唑啉 先锋霉素 头孢氨苄 先锋霉素 头孢拉定 先锋霉素 头孢羟氨苄等 l第二代头孢菌素 如头孢呋新 头孢孟多 头 孢替安 头孢克洛
16、等 l第三代头孢菌素 如头孢噻肟 头孢哌酮 头 孢地嗪 头孢曲松等 l第四代头孢菌素 如头孢匹罗 头孢吡肟 表 各代头孢菌素特点 一代一代 二代二代 三代三代 四代四代 G G 厌氧菌 绿脓杆菌 酶稳定性 肾毒性 临床应用 轻 中度 尿路胆道 尿路 对三代 呼吸道感染 呼吸道感染 败血症 耐药的 脑膜炎 细菌感染 肺炎 组织穿透力逐渐增强组织穿透力逐渐增强 四代头孢菌素特点总结 u抗菌谱扩大 u对G 菌的作用依次减弱 第四代增强第四代增强 u对G 菌的作用逐渐增强 u对 内酰胺酶的稳定性依次增强 u肾毒性逐渐减小 1 碳青霉烯类 耐酶 广谱 作用强 毒性低 l泰能 亚胺培南 西司他丁 脱氢肽酶抑制剂 G 菌 G 菌 厌氧菌及MRSA所致严重感染 l美平 美罗培南 对脱氢肽酶稳定 l克培宁 帕尼培南 倍他米隆 抑制前者在肾皮 质积蓄 第四节 非典型 内酰胺类抗生素 碳青霉烯类临床应用 l1 重症感染包括院内获得性肺炎 败血症 腹膜 炎以及中性粒细胞减少的发热病人 在病原体明 确前 为了尽量覆盖可能的病原菌 常作为经验 性治疗的首选药物 病原明确后可继续使用 也 可 降阶梯治疗 l2 多重
