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1、复 习 题 四环素的不良反应 灰婴综合症的预防 第四十三章 人工合成抗菌药 要 求 掌握 喹诺酮抗菌作用及作用机 制 临床应用 磺胺类作用及机 制 甲氧苄啶作用机制及特点 熟悉 常用喹诺酮类药物的特点 磺胺类的临床应用及不良反应 第一节 喹诺酮类药物 发展简史 第一代 萘啶酸 nalidixic acid 第一个喹诺酮类药物 已淘 汰 第二代 吡哌酸 pipemidic acid 对G 仅用于尿路及肠道感染 诺氟沙星 norfloxacin 又称氟哌酸 依诺沙星 enoxacin 又称氟啶酸 环丙沙星 ciprofloxacin 又称环丙氟哌酸 氧氟沙星 ofloxacin 又称氟嗪酸 洛美沙
2、星 lomefloxacin 氟罗沙星 fleroxacin 又称多氟哌酸 司氟沙星 sparfloxacin 左氧氟沙星 levofloxacin 又称可乐必妥 来立信 第三代 氟喹诺酮 fluoroquinolones 第四代 莫西沙星 moxifloxacin 吉米沙星 gemifloxacin 加替沙星 gatifloxacin 克林沙星 喹诺酮类 quinolones 是含有 4 喹诺酮母核的人工合成抗菌药 1 C7 哌嗪环与抗绿脓 杆 菌 金葡菌活性有 关 环 诺氟 依诺 2 C6 引入氟后 抗 菌活性可增强5 100 倍 3 N1 引入环丙基 药 物在增强抗菌活性的 同时 对衣原
3、体 支 原体杀菌作用也增强 环丙 司氟 4 C7 引入甲基哌嗪 环 提高药物的生物 利用度和对细菌的穿 透性 氧氟 左氧 氟 5 C7 引入甲基哌嗪 环 同时C8 引入氯 或氟 则药物生物利 用度进一步提高 洛美 氟罗 6 C8 引入甲 基 可降低光 敏性 广谱杀菌药 G G 铜绿 结核 支原体 衣 原体 军团菌 厌氧菌等 抗菌作用 抗菌机制 抑制细菌的DNA回旋酶 DNA gyrase 阻碍DNA的合成 形 成 正超螺旋 DNA断裂 A B CD 封闭 负超螺旋 1 与DNA回旋酶A亚基结合 G 抑制DNA回旋酶 阻碍DNA合成 作用机制 2 抑制拓扑异构酶IV G 解环连 1 gyrA基因
4、突变 A亚基与药亲和力 与其他抗菌药间无交叉耐药性 耐药性 本类间交叉耐药 金葡 肠球 大肠 原因 2 外膜膜孔蛋白OmpF基因失活 膜通 道关闭 3 金葡菌耐药 Drugs外排 体内过程 1 吸收 po良好 2 分布 广 穿透性好 可入骨 关 节 前列腺 3 代谢与排泄 原形肾排泄 多 临床应用 1 泌尿生殖系感染 2 呼吸道感染 3 肠道感染与伤寒 环丙 加替 氧氟和 内酰胺 铜绿假单孢菌尿道炎 首选环丙沙星 尿路感染 前列腺炎 淋病等疗效好 1 泌尿生殖系感染 首选 左氧氟 莫西 加替 万古霉素 耐青霉素的肺炎链球菌感染 支原体 衣原体肺炎 军团菌病 氟喹诺酮类替代大环内酯 2 呼吸道感
5、染 志贺菌引起的急 慢性菌痢 首选 沙门菌引起的胃肠炎 食物中毒 首选 伤寒副伤寒 氟喹诺酮 头孢曲松 首 选 3 肠道感染与伤寒 4 脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者 根除治疗 5 皮肤软组织 骨组织等感染 2 CNS GABA与R的结合 兴奋 焦虑 烦躁 惊厥 剂量大 茶碱 NSAID时易发生 不良反应 1 胃肠反应 3 皮肤反应及光敏反应 司氟 氟罗 洛美沙星 4 软骨损害 关节痛 关节水肿 肌腱炎 肌腱断裂 不良反应 5 肝 肾功异常 心脏毒性 禁忌与相互作用 儿童 孕乳妇 精神 癫痫病史 者不用 不与抗酸药 含金属离子药同 服 慎与茶碱 NSAID合用 避免日光直接照射 常用喹诺酮类药物常用
6、喹诺酮类药物 诺氟沙星 norfloxacin 氟哌酸 特点 在尿 肠道中浓度高 环丙沙星 ciprofloxacin 特点 体外抗菌最强 对G 菌作用强 氧氟沙星 ofloxacin 特点 抗菌作用强 对结核杆菌有效 生物利用度极高 抗菌活性环丙超 八五原形尿排泄 难治感染亦良效 尚可治疗结核病 不良反应几最少 左氧氟沙星 levofloxacin 来立信 共同特点 1 抗菌作用 1 抗菌谱广 2 作用机制独特 抑DNA回旋酶 与其他抗菌药无明显交叉耐药性 3 半衰期较长 2 给药途径广 口服 注射均可 3 生物利用度较高 通透性较好 4 不良反应较小 第二节 磺胺类抗菌药 sulfonam
7、ides H R2 N H R1 N SO2 对氨基苯磺酰胺 抗菌作用 1 抑菌药 抗菌谱较广 对多种G 菌 溶 肺等 和G 菌 脑 淋 流 鼠等 均有抑制作用 2 某些磺胺药对伤寒杆菌如 SMZ 对绿脓杆菌 SML SD Ag 也有 效 3 但对病毒 立克次体 支原体 螺旋体无效 对氨苯甲酸二氢叶酸 四氢叶酸 二氢叶酸 合成酶 二氢叶酸 还原酶 二氢喋啶 对磺胺类敏 感的细菌 人及动物 磺胺药 叶酸还原酶 叶酸 一碳基团 活化型 四氢叶酸 嘌呤 嘧啶 一碳转 移酶 抗菌机制 1 人体细胞叶酸代谢不受影响 2 及时清除坏死组织 3 需大剂量 足疗程使用药物 4 忌与普鲁卡因配伍使用 通过抗菌机
8、制 提示以下问题 耐药机制 1 基因突变或质粒介导产生耐药性 2 产生较多的PABA 3 直接利用外源性叶酸 4 产生二氢蝶酸合酶 5 降低细菌对药物的通透性 体内过程 1 吸收分布 2 代谢 肝脏代谢 主要方式是游 离氨基乙酰化 失去抗菌作用 乙酰化 物在尿中的溶解度一般均较低 尿液呈 酸性时易在肾小管析出结晶 损伤肾脏 在碱性溶液中溶解度高 临床应用 全身感染的治疗 如 泌尿系感染 流行性脑脊髓膜炎 呼吸道感染等 如 SD 链 可治疗鼠疫 复方新诺明 SMZ TMP 伤寒 尿 路 呼吸道等感染 1 肾损害 机理 尿中浓度高 溶解度低 易结晶 表现 结晶尿 血尿 管型尿 不良反应 服等量Na
9、HCO3 以增加溶解度 多饮水 加速排泄 定期进行尿常规检查 防治措 施 2 血液系统反应 3 过敏反应 本类交叉过敏 4 其它 CNS反应 5 消化道反应 肝损 急性坏死 不用 早产儿 新生儿 孕乳妇 柳氮磺吡啶 sulfasalazine SASP 特点 po 小肠远端和结肠 分解 磺胺吡啶 5 氨基水杨酸盐 抗菌 抗炎免疫抑制 二 治疗肠道感染的磺胺药 适于治疗 急 慢性溃疡性结肠炎 节段性回肠炎 柳氮磺吡啶 长用 易恶心 呕吐 皮疹 药热 Wbc 精子活力 三 外用磺胺药 磺胺米隆 sulfamylon SML 甲磺灭脓 适用于烧伤和创伤后感染 局部 刺激性强 磺胺嘧啶银 sulfad
10、iazine silver SD Ag 对绿脓杆菌作用强 适用于二度或 三度烧伤 磺胺醋酰钠 sulfacetamide SA Na 用于沙眼 结膜炎和角膜炎等 总总 结结 1 抗菌谱较广 2 某些感染有显效 流脑 SD 伤寒 SMZ TMP 3 使用方便 口服制剂 稳定性强 缺点 1 不良反应较多 肾损害 过敏 血 系统损害 2 抗菌活性不高 易耐药且存在交叉 耐药性 第三节 甲氧苄啶 trimethoprim TMP 抑制细菌的二氢叶酸还原酶 对氨苯甲酸二氢叶酸 四氢叶酸 二氢叶酸 合成酶 二氢叶酸 还原酶 二氢喋啶 对磺胺类敏 感的细菌 磺胺 TMP 一碳基团 活化型 四氢叶酸 嘌呤 嘧
11、啶 一碳转 移酶 抗菌机制 磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用 磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用 抗菌作用抗菌作用 抗菌谱抗菌谱 延缓耐药性延缓耐药性 PABA 二氢叶酸四氢叶酸 二氢叶酸还原酶 二氢喋啶 磺胺类 一碳基团 嘌呤 嘧啶 二氢叶酸合成酶 TMP 用于 口腔 腹腔 女性生殖器 下呼吸道 骨和关节等部位感染 甲硝唑 metronidazole 灭滴灵 1 抗厌氧菌 尤对脆弱类杆菌敏感 HP 假膜性肠炎 2 抗阿米巴 直接杀灭阿米巴大滋养体 治疗急性阿米巴痢疾和 肠外阿米巴最好 人口感染包囊 脱囊而出 小滋养体 随宿主肠内容下移 排包囊者 侵入肠壁 大滋养体 阿米巴痢疾 血 肝 肠外阿米巴 肠腔
12、内 甲硝唑 3 抗滴虫 PO 出现于阴道分泌物 精液中 通常一剂2g 不能耐受者 250mg tid 7d 4 抗贾第鞭毛虫 目前最有效药物 成人250 mg 儿童10 15mg tid 1 胃肠反应 口腔金属气味 2 干扰乙醇代谢 不良反应 3 啮齿动物致癌 致突变 孕早期禁用 4 头晕 肢体麻木 应停药 小 结 思 考 题 磺胺类药物与甲氧苄啶合用的意义 与机制 为什么SMZ通常与后者 合用 磺胺类药物与甲氧苄啶合用的意义与机制 为什 么SMZ通常与后者合用 磺胺抑制二氢叶酸合成酶 甲氧苄啶抑制二 氢叶酸还原酶 两者合用双重阻断 协同抑制细 菌四氢叶酸的合成 SMZ与甲氧苄啶两药药动学特点相似 使血 浆高峰一致 协同抗菌 抗菌活性是两药单独等 量应用时的数倍至数十倍 甚至呈现杀菌作用 且抗菌谱扩大 并减少细菌耐药性的产生
