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1、12009 EASL 乙肝诊治指南（一）2为什么出现 58 周这个时间点，而不是 48 周?3欧洲肝脏研究学会（EASL）于今年 2 月推出新版乙肝防治指南。指南刊登于其官方杂志肝脏病学杂志（J Hepatol）2009 年第 2 期。新版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效预测等方面均有所更新。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译指南中的重要内容，吉林大学第一医院牛俊奇教授进行审校，并请两位教授对指南内容进行简要点评。我们将分期摘登指南主要内容，敬请关注。慢性乙肝的发病率和死亡率与病毒持续复制和疾病进展为肝硬化或肝癌密切相关。对慢性乙肝患者的纵向研究表明，患者被确诊后，肝硬化累积 5
2、年发生率为 8%20%，肝脏失代偿 5 年累积发生率约为20%。代偿性肝硬化患者 5 年生存率约为 8086%，失代偿性肝硬化患者预后不好，5 年生存率为14 35%。在慢性乙肝患者中，每年 HBV 相关肝细胞癌的发生率较高，在已经确定的肝硬化患者中其发生率为 2% 5%，不过，HBV 相关肝细胞癌的发生率与地域以及肝病分期均相关。新版指南阐述了慢性乙肝诊治中的 10 个重要问题：1. 治疗前如何对肝病进行评价？2. 治疗目标和治疗终点是什么？Comment U1: 在 08年亚太肝病会议上 发表的新指南建议实用国际单位 1 IU/ml 5.6 copy/ml 。所谓的 Internation
3、al Unit，是为了统一各个检测方法而设定的单位。本身 PCR检测的拷贝数是无法绝对定量的，可以理解为，为了统一标准，WHO 制定标准物质，赋予其 IU值，发放给各个 PCR试剂厂商，如罗氏，Abbott， Qiagen等，让他们把各自检测结果和标准物质比较，从而得出各自的换算系数。罗氏 Taqman 48的转换系数为 5.82，即 1 IU=5.82copies，西门子 VERSANT HBV DNA（即bDNA）为 5.7，雅培 Molecular为 3.41。Comment U2: 本制定主席 Professor Patrick Marcellin：本次用药指征肝功由 2倍变为 1倍以
4、上。主要依据也是发现许多肝功在正常上限 12倍之间的患者，其肝脏炎症和纤维化程度进展是严重的。并且肝功是始终是处于活动变化的指标，ALT 在疾病进展时也可能正常。通常肝功是正常且病毒定量是 104以下的患者是没有必要做肝穿的必要。Comment U3: 解放军 302医院有，对肝纤维化和肝硬化可以定性，但具体分级没有病理 1清楚！43. 如何定义治疗应答？4. 一线治疗的最理想选择是什么？5. 疗效的预测因素是什么？6. 耐药相关的定义是什么，如何处理耐药？7. 如何进行治疗监测？8. 何时停药？9. 特殊人群如何治疗？10. 目前尚未解决的问题是什么？一 肝脏疾病治疗前评估首要一步，应确定肝
5、病与 HBV感染的的因果关系并评价肝病的严重性。并非所有的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）都持续增高。免疫耐受期患者 ALT可持续正常，一部分 HBeAg阴性的慢性乙肝患者 ALT可间断正常。因此，适当的、纵向长期随访是重要的。（1） 对肝病严重性进行评估的生化指标包括：天冬氨酸氨基转移酶（AST ）和 ALT、 谷氨酰胺转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、凝血酶原时间（PT）、血清白蛋白、血细胞计数。通常，ALT 高于 AST。然而，当疾病进展为肝硬化时，AST/ALT 比值逆转，此外，还可观察到血清白蛋白降低、PT延长以及血小板计数降低。还可采用肝脏超声进行评估。（2） 检测
6、 HBV DNA水平对于疾病的诊断、治疗的决定和后期监测是必要的（A1）。强力推荐采用实时定量聚合酶链式反应（PCR）法进行随访，主要因为其较高的敏感性、特异性、精确性以及其较宽的动态范围(A1)。世界卫生组织确定了一个表达 HBV DNA水平的国际正常标准。应用 IU/ml表示血清HBV DNA水平，以确保所测数值具有可比性。对同一例患者应采用一种测量方法，以便评估抗病毒效果(A1)。（3） 应全面检查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括 HDV、HCV 或 HIV混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代谢性、脂肪性肝病(A1)。（4） 肝脏的形态学检测结果有助于决定是否开始治疗，因此对于 A
7、LT升高或者 HBV DNA大于2000 IU/ml（或者两者兼有）的患者，推荐其接受肝组织活检以确定炎症反应和纤维化程度, 因为肝脏形态学检查有助于决定治疗时机(A1)。肝组织活检也常应用于评估其他可能原因的肝病如脂肪变或脂肪肝。尽管肝穿是一项侵袭性操作，但严重并发症的发生危险很小（1/4000-10000），肝穿针的大小应当能够达到精确分析肝脏的损伤和纤维化程度的目的。穿刺活检的样本应该足够大，以精确分析肝脏损伤和纤维化的程度(A1).对于具有肝硬化临床证据的患者，或具有治疗指征无须考虑炎症活动度或纤维化分期的患者，通常不需要进行肝穿(A1) 。应用无创方法包括血清学指标、瞬时弹性成像法，
8、评估肝纤维化越来越受到关注，这些方法是对肝活检的补充或替代，可以避免肝活检。二 治疗目的治疗乙肝的目的是，阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期。如果乙肝病毒复制能够被持久抑制，则慢性肝炎组织学活动性、肝硬化发生危险、肝癌发生危险均降低，治疗乙肝的目的就达到了（B1）。然而，由于共价闭合环状 DNA（ccc DNA）存在于受感染的肝细胞核中，HBV 感染不能完全被清除。三 治疗终点通过治疗必须将 HBV DNA降至尽可能低的水平，理想的是低于 PCR检测下限（10 15 IU/ml），病毒被抑制的程度应确保能使生化指标复常、组织学改善和并发
9、症得以预防。干扰素和核苷类似物治疗使Comment U4: 时间点的确定主要是考虑：抗病毒强度和耐药基因屏障低的药物容易耐药，应该及时检查，防止耐药病毒的出现。5HBV DNA 降至低水平与疾病缓解有关。持续保持 HBV DNA低至检测不到水平，是降低病毒对核苷类似物发生耐药危险的关键。持续保持HBV DNA低至检测不到水平也增加了 HBeAg阳性患者发生 HBeAg血清转换、HBeAg 阳性和 HBeAg阴性患者中长期 HBsAg转阴的可能性。如果无法采用实时 PCR法，应尽可能应用敏感的方法检测 HBV DNA。（1） 对于 HBeAg阳性和 HBeAg阴性患者，最理想的治疗终点是持续的
10、HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现。这关系到慢性肝炎活动性完全并明确的缓解和长期转归的改善(A1)。（2） 在 HBeAg阳性患者中，持久的 HBeAg血清转换是满意的终点，因为已经证实其与预后改善相关(A1)。（3）未达到 HBeAg血清转换的 HBeAg阳性患者以及 HBeAg阴性患者，经核苷类似物治疗后，维持 HBV DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV DNA持续检测不到，是其次满意的治疗终点(A1)。四 应答的定义两类药物可用于慢性肝炎的治疗：干扰素 和核苷/核苷酸类似物（本指南中统称为 NUC）。对抗病毒治疗产生应答的定义，依据治疗方法的不同而不同。（1） 干扰素治疗
11、 原发性无应答是指治疗 3个月后， HBV DNA较基线降低不到 1log10 IU/ml。 病毒学应答是指治疗 24周时，HBV DNA水平小于 2000 IU/ml。 血清学应答是指 HBeAg阳性的慢性乙肝患者发生 HBeAg血清学转换。（2） 核苷类似物治疗 原发性无应答是指治疗 3个月后， HBV DNA较基线降低不到 1log10IU/ml。 病毒学应答是指治疗 48周时实时 PCR法检测不到 HBV DNA。（ 和以往的概念有所区别） 部分病毒学应答是指 HBV DNA降低超过 1log10IU/ml但通过实时 PCR检测仍可检测到 HBV DNA。采用中等强度药物或耐药基因屏障
12、低的药物（拉米夫定或替比夫定）治疗时，应在 24周时评估是否存在部分病毒学应答，以便调整治疗方案。采用强效抗病毒药物或耐药基因屏障高或耐药出现较晚的药物（恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦）治疗时，应在 48周时评估是否存在部分病毒学应答，以便调整治疗方案。 病毒学突破是指在治疗过程中 HBV DNA水平比最低值升高超过 1log10IU/ml。病毒学突破常常发生于生化学突破（ALT 水平升高）之前。核苷类药物治疗过程中发生病毒学突破的主要原因是，治疗的依从性差和出现 HBV耐药病毒株 （A1）。对话专家（金清龙 牛俊奇）问： 指南中提到的三个治疗终点是层层递进关系吗？答：在该指南中提到的三个治疗终
13、点，阐述的是三种不同情况下的治疗终点，并非循序递进的关系。对于不同的患者，治疗终点不同，应个体化判断。指南明确了什么样的患者何时可以停药。问： 指南中对于应答的定义，跟我国和美国指南不一样，其中对病毒学应答还有时间要求，而且将干扰素和核苷类似物的治疗应答分开定义，如何看待这种定义？答：与我国和美国指南相比，欧洲指南对于应答的定义分类清晰，更加明确。在临床工作中，医生往往比较迷茫，不知何时停止治疗。该指南对时间上的要求更加明晰，有助于临床医生加以借鉴。五 最新治疗结果6目前有 7 种药物可用于慢性乙肝的治疗：包括普通干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷类似物。治疗HBV 感染的核苷类似物有三类： L-核
14、苷类（拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨），脱氧鸟苷类似物（恩替卡韦）和开环磷酸核苷类似物（阿德福韦和替诺福韦）。拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎，替诺福韦和恩曲他滨混合片剂已被批准治疗 HIV 感染。以上药物的疗效已被 1 年期（替比夫定为两年）的随机对照试验所评价。在某些亚组患者中，已得到拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的长期治疗结果（接近 5 年）。图 1 和图 2 为在不同试验中上述药物的应答率，这些试验采用不同的 HBV DNA 测定方法，所有的药物也并非头对头比较。（1）对于 HBeAg 阳性患者，聚乙二醇干扰素 -2a/2b、
15、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗 1 年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同，主要是对HBV DNA 检测不到的定义不同）分别为 24、36 39、21、67、60 和 74（图 1）。普通干扰素和聚乙二醇干扰素的 HBeAg 血清转换率为 30，核苷类似物约为 20，随着核苷类似物治疗时间的延长，HBeAg 血清转换率可以增高，但如果发生耐药则会受影响（ B1）。应用聚乙二醇干扰素1 年时 HBsAg 消失率为 34 ，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定均为 0，替诺福韦为3。（2） 对于 HBeAg 阴性患者，聚乙二醇干扰素 -2a、拉米夫
16、定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗 1 年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为63、 72、51、90、88 和 91。1 年时聚乙二醇干扰素的 HBsAg 消失率为 3，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均为 0。图 1 采用聚乙二醇干扰素 -2a（PEG-IFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV ）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）和替诺福韦（TDF）治疗 HBeAg 阳性慢性乙肝患者，1 年时 HBeAg 血清学转换率、HBV DNA 检测不到率和 ALT 复常率比较。这些研究采用不同的 HBV DNA 检测方法，所有药物并非头对头比较。Comment U5: ；类似中国的肝纤维化四项。7图 2 采用 PEG-IFN、LAM 、ADV、ETV 、LDT 和 TDF治疗 HBeAg阴性慢性乙
