《ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗进展（39页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、ALK阳性晚期NSCLC治疗进展 NP ALE 2017 10 004 Valid Until 2019 10 ALK阳性晚期NSCLC治疗进展 l ALK 阳性NSCLC治疗现状 l ALK 阳性NSCLC一线治疗的突破 l ALK 阳性患者整体治疗策略 2016 ALK 可见于约5 左右的晚期NSCLC病人 每年新确诊75 000以上例患者 ALK通路及药物发展简史 2011 Crizotinib the first ALK inhibitor approved 2014 Jul Alectinib approved in Japan 2013 Jun FDA granted Alecti
2、nib BTD for ALK NSCLC patients who have progressed on crizotinib 2007 Japanese researchers identified ALK oncogene in NSCLC patients 2015 Dec Alectinib FDA approval for ALK positive NSCLC progressing on or intolerant to crizitinib 2016 Sep FDA granted Alecensa 2nd BTD for 1L ALK NSCLC 2017 Feb Alect
3、inib approved in EU 2017 Jun ALEX Data presented at ASCO NCCN guidelines update 1 Dearden et al Ann Oncol 2013 2 Gridelli et al Cancer Treat Rev 2014 3 Hallberg et al Nat Rev Cancer 2013 4 Rikova et al Cell 2007 5 Soda et al Nature 2007 6 American Cancer Society 2013 7 Torre et al CA Cancer J Clin 2
4、015 8 Perez et al Lung Cancer 9 Lancet 2016 388 10048 1012 24 2017 May Ceritinib FDA 1L approval 2014 Apr Certinib FDA approved for ALK positive crizotinib resistant NSCLC ALK TKIs Crizotinib Alectinib Certinib ALK基 因重排 目前指南推荐的ALK抑制剂 NCCN 2017V9 ALK抑制剂适应证 FDA 适应证 CFDA III期研究 克唑替尼2011年8月 1线 2013年7月 1
5、线 PROFILE 1014 1029 克唑替尼优于化疗 Ceritinib 2014年4月 2线 2017年5月 1线 ASCEND 4 Ceritinib优于化疗 Alectinib 2015年12月 2线 2016年9月突破进展 1线 ALEX J ALEX Alectinib优于克唑替尼 首个在头对头III期研究中 证实优于另一种TKI药物 的靶向治疗药物 细胞信号激酶 ALK KDR SRC INSR EGFR2 ABL IGF1R PDFGR MET RON EGFR HER2 KIT CDK1 PKA MEK1 PKC Raf 1 AKT1 PKC 1 AuroraA JAK1
6、CDK2 PKC 2 ROS1 RET IC50 nM 10 000 1 000100101 Ceritinib ROS1 IGF1R ALK KDR SRC INSR FGFR2 ABL IGF1R PDFGR MET RON EGFR HER2 KIT CDK1 PKA MEK1 PKC Raf 1 AKT1 PKC 1 AuroraA JAK1 CDK2 PKC 2 ROS1 RET IC50 nM AKT2 AKT3 10 000 1 000100101 Alectinib ALK KDR SRC INSR EGFR2 ABL IGF1R PDFGR MET RON EGFR HER2
7、 KIT CDK1 PKA MEK1 PKC Raf 1 AKT1 PKC 1 AuroraA JAK1 CDK2 PKC 2 ROS1 RET IC50 nM 10 000 1 000100101 MET ROS1 克唑替尼 ALK 阳性NSCLC治疗现状 Crizotinib 首个在国内上市的针对ALK阳性患者的靶向治疗药物 1 Soda et al Nature 2007 448 561 66 2 Kwak et al NEJM 2010 363 1693 1703 3 Solomon et al NEJM 2014 371 2167 77 ALK 间变性淋巴瘤激酶 视力异常腹泻呕吐便秘
8、转氨酶升高粒细胞减少 71 61 46 43 36 21 PROFILE1014 视力异常腹泻呕吐转氨酶升高粒细胞减少 56 59 53 69 41 PROFILE1029 东亚 克唑替尼一线治疗后通常在1年内出现疾病进展 中位PFS 11个月 且不良事件发生率高 ALK 阳性NSCLC治疗现状 Ceritinib 1 Solomon et al NEJM 2014 371 2167 77 2 Lu et al ASCO 2016 3 Soria JC et al Lancet 2017 Ceritinib ASCEND 4 一线 Ceritinib化疗HR ORR72 5 50 0 55 m
9、PFS16 6月8 1月 对比化疗 而非克唑替尼 ASCEND 4 Ceritinib N 189 化疗 N 175 AEs 所有因果关系相关的 n 189 100 0 170 97 1 SAEs all causality n 70 37 0 62 35 4 腹泻160 84 7 10 5 3 19 10 9 2 1 1 恶心130 68 8 5 2 6 97 55 4 9 5 1 呕吐125 66 1 10 5 3 63 36 0 10 5 7 AEs导致剂量调整 中断或延迟 所有 因果关系 n 131 69 3 69 39 4 ASCEND 5 Ceritinib N 115 化疗 N
10、116 SAEs 研究药物相关 n 最常见于 2 患者 13 11 3 恶心 3 5 呕吐 2 6 12 10 6 无 2 AEs导致剂量中断 所有因果相关 n 最常见于 10 患者 84 73 0 ALT AST升高 呕吐 腹泻及恶心 27 23 9 无 10 AEs导致剂量降低 所有因果相关 n 最常见于 10 患者 42 36 5 无 10 24 21 2 无 10 安全性差于化疗的靶向药物 ALK 阳性NSCLC治疗现状 脑转移 1 Costa et al Clin Oncol 2011 2 Guerin et al J Med Econ 2015 3 Johung et al J C
11、lin Oncol 2015 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 OS率 0306090120150180 克唑替尼停药后时间 天 无脑转移 n 81 脑转移 n 38 Log rank p 0 018 脑转移患者最常见的症状 患者出现症状 ALK NSCLC患者诊断时大约30 具有CNS转移 超过40 克唑替尼 Ceritinib治疗患者以脑转移作为首个进展部位 46 接受克唑替尼治疗的患者1 42 接受Ceritinib治疗的患者2 脑转移严重影响患 者生存及生活质量 脑转移患者预后更差脑转移患者症状加重 ALK阳性晚期NSCLC治疗进展 l
12、 ALK 阳性NSCLC治疗现状 l ALK 阳性NSCLC一线治疗的突破 l ALK 阳性患者整体治疗策略 Alectinib in ALK NSCLC CNS ORR 64 95 CI 49 2 77 1 CNS mDOR 10 8 months 95 CI 7 6 14 1 临床疗效 克唑替尼耐药 ALK NSCLC Day 1 6 12182430 2251711301049179614291 Months 100 80 60 40 20 0 生存概率 NP28673和NP28761研究汇总分析 ORR by IRC 51 3 95 CI 44 0 58 6 中位PFS 8 3 月 9
13、5 CI 7 0 11 3 No at Risk 70 60 50 40 30 20 10 0 10 30 40 50 60 70 80 90 100 最长径之和 从基线缩小的最大值 20 既往CNS放疗是 n 34 否 n 16 1 Ou et al JCO 2016 34 661 8 2 Shaw et al Lancet Oncol 2016 17 234 42 3 Yang et al WCLC 2016 6 Gadgeel et al JCO 2016 34 4079 85 Alice Shaw et al ASCO 2017 Abstract No LBA9008 IRC评估ORR
14、 RE整体人群 n 189 接受过化疗的 患者 n 148 未接受过化疗 的患者 41 ORR 95 CI 51 3 44 0 58 6 49 3 41 0 57 7 58 5 42 1 73 7 Alectinib vs crizotinib J ALEX 首个头对头比较Alectinib与Crizotinib一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的III期临床研究 首要终点 独立评审 IRF 评估的PFS 次要终点 OS ORR DOR 至缓解时间 CNS PFS HRQOL 安全性 PK 关键入组标准 20岁 IIIB IV期或复发的ALK NSCLC ALK中央检测 IHC和FISH或RT
15、PCR ECOG PS 0 2 研究者评估的 1个可测量病灶 允许入组经治或无症状的脑转移 1线化疗 Alectinib 300mg PO BID 每周期28天 N 103 克唑替尼 250mg PO BID 每周期28天 N 104 R 1 1 J ALEX Alectinib显著延长PFS 主要终点 IRF评估的PFS 15 7mo 进展进展 风险风险 62 62 Y Takiguchi et al ASCO 2017 Abstract No 9064 IRF 独立评审委员会 J ALEX Alectinib具有更好的安全性 不良事件 n 所有级别3 4级 Alectinib n 103
16、克唑替尼 n 104 Alectinib n 103 克唑替尼 n 104 恶心11 10 7 77 74 0 02 1 9 腹泻9 8 7 76 73 1 02 1 9 呕吐6 5 8 60 57 7 02 1 9 视物模糊1 1 0 57 54 8 00 味觉异常19 18 4 54 51 9 00 便秘36 35 0 46 44 2 1 1 0 1 1 0 ALT升高9 8 7 3 31 7 1 1 0 13 12 5 AST升高11 10 7 32 30 8 1 1 0 5 4 8 鼻咽炎21 20 4 24 23 1 00 发热10 9 7 21 20 2 1 1 0 0 食欲下降1 1 0 21 20 2 1 1 0 1 1 0 Nokihara et al ASCO 2016 Alectinib vs Crizotinib ALEX 关键入选标准 晚期或转移性ALK NSCLC ALK 中心实验室IHC检 测 初治 ECOG PS 0 2 可测量病灶 允许无症状脑转移 Alectinib 600 mg BID PO 克唑替尼 250 mg BID PO 研究终点 主要 P
