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1、病因和其推断方法 Causes of Disease 提 纲 病因的概念 病因的类型 病因研究的基本方法 病因推导 病因研究实例 反应停与先天性畸形 第一节 病因的概念 n病因是一个复杂的概念 n但病因在不同的背景下有不同的定义 在医学的各学 科中 没有一个同等的固定的定义 n在流行病学的长期实践中 随着医学科学技术的发展 以及人们对疾病的认识的深入 逐步形成了较为系统 的因果观念 鬼神 上帝 天意 人 金 木 水火 土 气 人 活的传染物 人 病原物 环境 宿主 生 物 社会 物 质 机体 迷信阶段 朴素唯物主义 生物学病因的萌芽 轮状模式 三角模式 病因概念的发展 Lilienfeld的病
2、因定义 A causal relationship would be recognized to exist whenever evidence indicates that the factors from part of the complex of circumstances that increases the probability of the occurrence of disease and that a diminution of one or more of these factors decreases the frequency of that disease 一 病因
3、概念的发展过程 n人类认识自然界经历了四种基本的思维方式 直观的和思辨的思维方式 实证的和逻辑的思维方式 概率的和统计的思维方式 开放的和非线性的思维方式 n这四种思维方式分别建立在不同的科学技术水平上 n流行病学的病因概念和思维的发展同样经历了这几个 阶段 1 古代病因概念 古代病因概念是直观的经验的思维方式的产物 现象 观察 现象就是病因 疾病 这是朴素唯物主义的疾病病因观 直观的和经验的思 维方式的产物 难于解释的疾病 病因就是 神 鬼 天意 上帝 2 特异病因学说 微生物学的创立对流行病学思维方式发展起了重大的 影响 同时对疾病病因的概念有了新的认识 逐步形成 了特异病因学说 它标志着
4、 流行病学思维方式 从直观的经验的思维方式 向实验的逻辑的思维方式的飞跃 n特异病因学说的创立 逐步形成了流行病学的病因判 断和推理的逻辑思维模式 最具代表性的是 Henle 及Koch要点 1 该传染因子在每个病例均存在 2 此微生物必须能够分离并生长出纯培养物 3 将此微生物接种于易感动物 应当引起此种特异 疾病 4 由被接种的动物能够分离出此微生物并加以鉴定 3 现代病因概念 多因论学说 基本思想 许多疾病并非单一的 特异的病因引起的 而是多种因素作用的结果 现代病因观认为 疾病是环境和宿主相互作用的结果 宿主 动因环境 流行病学三角 生物环境 社会环境 理化环境 宿主 遗传内核 轮状模
5、型 病因模型 生 态 学 模 型 病因模型是用简洁的概念关系图来表达因果关系 传染病 寄生虫病 病因不明和无特异性病原物疾病 病 因 网 按生态学模型或疾病因素模型提供的框架寻找多方面 的病因 这些病因相互存在联系 串起来构成一条病因链 多个病因链交错联接起来就形成一张病因网 现代流行病学的病因定义 Lilienfeld 那些能使人群发病概率升高的 因素 就可认为是病因 其 中某个或多个因素不存在时 人群疾病频率就会下降 Lilienfeld AM 1920 1984 约翰 霍普金斯大学 流行病学教授 现代病因的概念 标志着 思维方式 从实证的和逻辑的思维方式 向概率统计思维方式转变 概率统计
6、思维方式使人们对导致疾病发生的多种因素之间的 错综复杂的关系有了深入的认识 意味着人们对疾病发生从 必然性的认识进入到或然性的认识 形成了现代概率病因 因果联接方式 F R n n 1 R1 R F1 F2 F3 FR2 R3 F1 F2 F3R3 R2 R1 寻找病因的指南清单 A宿主 病因 1 先天的 基因 染色体 性别差异 2 后天的 年龄 发育 营养状态 体格 行为类型 心理特 征 获得性免疫 既往史 B环境 病因 1 生物的 病原体 感染动物 媒介昆虫 食入的动植物等 2 化学的 营养素 天然有毒动植物 化学药品 微量元素 重金属等 3 物理的 气象 地理 位置 地形 地质 水质 大
7、气污 染 电离辐射 噪声 振动等 4 社会的 社会 人口 经济 收入 财产 家庭 构成 婚 姻 家庭沟通 饮食习惯 嗜好兴趣 教育文化 医疗保健 职业 政治 宗教等 第二节 病因的类型 1 直接病因与间接病因 直接病因是指某因素直接引起疾病的发生 没有任何中 间环节 如化学烧伤 触电等 间接病因是指某因素在导致疾病发生过程中 中间经过 若干环节 大多数疾病为间接病因 2 充分病因与必需病因 1 充分病因 sufficient cause 一组必然导致疾病发生的最低限度状态或事件 最 低限度是指一组因素中的任何一部分都是不可缺少的 必需病因 必需病因 necessary cause 是指有相应疾
8、病发生 以前必 定 概率为100 有该病因存在 3 组分病因 component causes 构成某病充分病因的任一成分都称为该病的组分病 因 组分病因可以是必需病因 也可以是非必需病因 可以在一个或多个充分病因中发挥作用 充分病因与必需病因的四种组合 1 必需的而且是充分的 例 触电 伤害 2 必需 但不充分 例 霍乱弧菌 霍乱 3 充分但不是必需 例 放射和苯的暴露都可单独引起白血病 4 既不充分 也不是必需 例 吸烟 肺癌 充分病因和必要病因的局限性 充分病因的局限性 充分病因几乎是不存在的 因为充分病因的数目和充分病因 中的成分是惊人的 认为这样对充分病因的研究就失去了 实际意义 必
9、要病因的局限性 传染病的特定病原体为必要病因 对于一般的慢性病 从字面或定义上 我们不可能得到 必要 病因 的启示 对某些按 病因 分类的慢性病 可知道它们的必要病因 如 血管性痴呆 脑血管病变就是它的必要病因 n注意的是 认识充分病因与必需病因并不是刻意 去研究 而是加深我们对疾病发生的现象的理解 更好地从流行病学的角度去做好疾病的预防工 作 n 对于按某病因进行分类的疾病 包括非传染病 该病因就是它的必要病因 而正因为有该病因 才被分类为该疾病 第一节 病因的概念 第三节 病因研究的基本方法 假设演绎法的推理过程 因为假设H 所以推出证据E 演绎推理 因为获得证据E 所以反推假设H 归纳推
10、理 第二节 因果推断的逻辑方法 假设演绎法 假设演绎法的应用 假设H 乙型肝炎病毒 HBV 持续感染导致原发性肝 癌 PHC 根据该假设H 加上相关背景知识为前提 演绎地推出 若干具体经验证据 E1 肝癌病例的HBV感染率高于对照 E2 HBV感染队列肝癌发生率高于对照 E3 控制HBV感染后 肝癌的发生率下降 如果证据E1 E2 E3 成立 则假设H亦获得相应强度 的归纳支持 第二节 因果推断的逻辑方法 建立假设 Mill准则 分类 求同法 差异法 共变法 同异并用法 剩余法 第二节 因果推断的逻辑方法 举例 学校食物中毒 肝癌 在肝癌病例中发现均有或相当部分有乙肝病毒感染 标记 表明乙肝病
11、毒是肝癌的必要条件或具有相当必 要性的条件 举例 如在非肝癌病例 对照 中发现均无或相当部分无 乙肝病毒感染标记 表明乙肝病毒是肝癌的充分条件 或具有相当充分性条件 共 变 法 共 变 法 关联分类图 偶然 关联 有统计学 意义关联 非因果关联 选择 测量偏倚 因果关联 有时间先后 间接因果关联 间接病因 直接因果关联 直接病因 关联 因果关联 有时间先后的相关关系 病因 暴露条件E 与疾病 D 呈相关 防治措施与特定效应呈相关 结果解释研究发现 可能不太可能 排除 是否 是否 成立不成立 随机误差 虚假关联 间接关联 因果关联 因果推断 混杂偏倚 选择 信息偏倚 机 遇 关联 关联的解释 关
12、联强度的测定 OR 病例对照研究 RR 队列研究 剂量 反应关系 生态学相关 在不同的人群 地区和时间可以重复观察到 怀疑病因X 疾病Y 则X必须发生于Y之前 实验和队列研究 病例对照和生态学研究 横断面 研究 慢性病需注意X与Y的时间间隔 流行病学研究实例 反 应 停 灾 难 20世纪50年代 科学家推出一种新药 据说它能 在妊娠期控制精神紧张 防止孕妇恶心 并且有安眠 作用 这药名叫 反应停 沙利度胺 酞胺哌啶酮 Thalidomide 1957年首次被用处方 到了1960年 医生们对很多新生儿四肢缩短和其 他畸形开始产生警觉 究其原因是孕妇服用了 反应 停 该药在1961年被禁用 但当时
13、全世界约有8000 名婴儿已经受害 经过很长一段时间法律上的交锋 开发 反应停 的医药公司同意赔偿受害者的损失 反应停儿童 的事件是一次惨痛的教训 它提醒 人们 任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验 疾 病 病 因 和 危 险 因 素 的 研 究 分子式 反应停 主要畸形 个人观察信访 例数 例数 手臂4352 410350 7 手臂与腿2328 16029 6 手臂 腿 耳22 473 4 手臂与耳33 7104 9 耳78 5146 9 腿11 242 0 其他畸形33 752 5 合 计42203 反应停引起的主要畸形的构成比 合并畸形例数合并畸形例数 幽门2无脑2 十二指肠狭窄3心脏
14、17 十二指肠闭锁3小脑3 食道闭锁2眼1 肛门闭锁17鼻1 203个短肢畸形病例中合并其他畸形 地区1949 1959195919601961三年总计 波恩2195071 不来梅42024 法兰克福141116 格廷根311014 汉堡130154185 梅德尔堡242632 明亨34144460 蒙斯特32796126 伯明翰41317 利物浦82533 斯特林10 不同大学医学院附属小儿科收治的短肢畸形病例数 反应停销售量 占销售总量的比例 5 10 15 20 1958 1959 19601961 1962年 50 100 150 短肢畸形例数 西德反应停销售总量 虚线 与短肢畸形例数
15、 实线 的时间分布 服用反应停史病例组的母亲 对照组 有342 无1688 合计5090 服用反应停史比例68 0 2 2 反应停与短肢畸形的回顾性研究 2 69 40 P 0 001 OR 93 50 分组 儿童数 肢体缺 陷发病 率 有肢 体缺 陷者 无肢 体缺 陷者 共计 怀孕后8周内 有服用反应 停史者 10142442 00 早期无服用 反应停史者 5121434214850 24 反应停与短肢畸形的队列研究 RR 175 53 AR 41 76 n 1961年12月后西德市场停止出售反应停 从1962年中出生的儿童便很少发生这种畸形 这亦可看作 干预研究 的例子 n 反应停灾难事件反生后 不少国家建立了 先天性畸形监测系统 加强了药物流行病学研 究 改进药物筛选方案 生产与管理方法 谢谢谢谢
