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1、脓毒症病理的生理基础以及其研究相应进展 研究背景 脓毒症 Sepsis 是严重创 烧 战 伤 休克 感染 外科大手术患者常见的并发症 进一步发展可导致脓毒性休克 多器官功能障碍综合征 MODS 是临床危重患者的最主要死亡原因之一 脓毒症和MODS来势凶猛 病情进展迅速 预后险恶 给临床救治工作带来极大困难 已成为现代危重病医学面临的突出难题 SandsKEetal JAMA 1997 278 234 40 Basedondataforsepticemia MurphySL NationalVitalStatisticsReports AngusDCetal CritCareMed 2001Re
2、flectshospital widecasesofseveresepsisasdefinedbyinfectioninthepresenceoforganfailure 脓毒症新世纪对人类健康和经济发展的重大挑战 全球性的威胁和挑战 患病率约为人口的3 1000 全球总病例数约1800万 年 相当于丹麦 芬兰 爱尔兰和挪威人口的总和 美国患病人数为75万 年 欧洲为13 5万 年 全世界死亡人数超过1 4万 天 美国21 5万 年 并成为美国非心脏ICU死亡的主因 尚有相当的死亡病例没有计算在内 而归咎于原发病 在美国平均治疗费用约 2 2万 例 年耗资近 200亿 欧洲年耗资近 100亿
3、截至1995年 总研发费用已经超过 10亿 发病人数正以年1 5 的比例增长 过去10年间 增加病例139 且有继续增加的趋势 脓毒症与其他严重病症的比较 NationalCenterforHealthStatistics 2001 AmericanCancerSociety 2001 AmericanHeartAssociation 2000 AngusDCetal CritCareMed 2001 AIDS Colon Breast Cancer CHF SevereSepsis Cases 100 000 脓毒症的发生率 脓毒症的病死率 AIDS SevereSepsis AMI Bre
4、astCancer 17 50 110 130 300 211000 215000 脓毒症与急性心梗死亡率变化的比较 1960年1995年 10 20 30 40 50 脓毒症 急性心梗 2002年巴塞罗那宣言 全社会要像当年重视 中风 和 急性心梗 一样 重视对脓毒症的研究和治疗 争取把脓毒症的发生率和死亡率降低到可接受的水平 研究背景 尽管脓毒症新概念与临床特征的认识有所进步 但脓毒症 MODS的临床试验性治疗相继失败 其病死率仍居高不下 50 80 究其原因 关键是有关脓毒症和MODS的根本发病环节及作用机制尚未充分阐明 缺乏早期有效的预防与治疗措施 因此 开展其研究具有极其重要的理论意
5、义和实用价值 脓毒症基础研究进展 遗传背景 基因多态性研究 重要诱发因素 微生物及其产物 内 外毒素作用 晚期炎性介质与效应分子 高迁移率族蛋白 1 BH4 细胞内信号转导机制 MAPK通路 JAK STAT通路 网络效应与器官间相互作用 神经 内分泌 免疫凝血 纤溶 炎症 基因组学与蛋白组学调节方法与干预途径 活化蛋白C 严重损伤后全身性炎症反应失控及器官损害受体内众多基因的调控 但为何有的人群易于并发脓毒症和MODS 对MODS患者采取相似的治疗方案 但机体反应和预后可能完全不同 这些现象是否与体内存在某种MODS相关的 易感基因 或基因表达特性的改变影响宿主对应激状态的敏感有关 基因多态
6、性 TNF 2纯合子患者TNF 水平和病死率均高于杂合子或TNF 1纯合子患者 证实TNF 2基因型可能是严重脓毒症患者出现高TNF 水平和不良预后的基因标志之一 TNF 双等位基因Nco1多态性与严重脓毒症和器官损害的发生密切相关 分析其多态性有助于评估并发脓毒症和MODS的易感性及明确对抗TNF免疫治疗的反应性 基因多态性 基因组序列上的变异 是决定人体对应激打击易感性与耐受性 临床表型多样性及药物治疗反应差异性的重要因素 基因多态性 基因大规模直接测序 明确了中国人群中一些在创 烧伤感染发病中起关键作用的效应分子的基因多态性分布 并初步进行了临床关联分析和功能研究 已明确TLR4受体5
7、区 1892G A 1837A G CD14启动子区 1145G A和 159C T IL 1 启动子区 1470G C 511T C和 31C T与创伤感染易感性存在密切的内在联系 12 CD14C 159T基因多态性对TNF mRNA表达的影响 13 CD14C 159T基因多态性对LBP浓度的影响 携带不同CD14基因多态性烧伤患者单核细胞表面HLA DR的表达 烧伤脓毒症患者预后与单核细胞HLA DR结合量的关系 16 CD14C 159T基因多态性与MODS发生率及死亡率的关系 71例特重度烧伤患者基因型与脓毒症及死亡率的关系 18 临床试验性治疗脓毒症的实践中 应当考虑基因的因素
8、如果对照和治疗组CD14C 159T或其他易感基因多态性的分布频率不一致 那么结果无论是支持或是否定试验性治疗 其判定很可能会产生偏差 脓毒症早期识别与判定预后的辅助工具 在不久的将来 基因多态性的检测很可能会帮助患者选择个体化的有针对性的治疗 从而有利于降低脓毒症和 或MODS的发病率 细菌内毒素 内毒素血症与细菌感染关系密切 是创伤感染的重要致病因素之一 创伤脓毒症中 内毒素常常与细菌协同致病 两者同时并存 内毒素具有极广泛而又复杂的生物学效应 脓毒症 MODS病理过程中出现的失控炎症反应 免疫机能紊乱 高代谢状态及多脏器功能损害均可由内毒素直接或间接触发 G 菌细胞壁最外层结构 主要成分
9、为脂多糖 LPS 由三部分组成 外层为O 特异性多糖链 为细菌特异性抗原 中层为R 核心多糖 为细菌类属共同的抗原 内层为类脂A 主要决定其生物活性 分子结构特征 1 刺激单核巨噬细胞 内皮细胞 粒细胞合成 释放介质 蛋白酶类物质等 介导机体内组织 细胞的损伤 2 促进血小板凝集 激活凝血 纤溶系统 从而触发DIC 生物学活性 生物学活性 3 对免疫系统的影响 可激活补体 促进 淋巴细胞有丝分裂 诱导干扰素 并有抗肿瘤及免疫佐剂作用 4 引起病理生理改变 发热反应 血压降低 代谢改变 局部过敏反应 1 全身网状内皮系统功能障碍 免疫机能下降 肠道吸收的内毒素过多超过机体之清除能力 2 胃肠道粘
10、膜缺血 坏死 屏障功能破坏 通透性增高 大量内毒素释放入血 内毒素血症发生原因 3 肠道来源的内毒素因肝功能障碍由侧支循环直接入体循环 4 某些组织 器官G 菌感染病灶持续产生的内毒素吸收入血 内毒素血症发生原因 烧伤早期即出现内毒素水平升高 伤后3 4天达高峰 2 3周又出现回升 内毒素水平随烧伤面积的增加而增加 内毒素血症发生率达36 8 74 7 而菌血症阳性率仅3 0 38 2 发病过程及规律 既往多认为来源于创面或血循环G 菌感染后大量释放 早期主要不是源于创面 肠道蓄积内毒素侵入血循环可能是最重要的来源 后期内毒素水平的再度升高 与难以控制的创面脓毒症相关 烧伤后内毒素血症来源 与
11、感染 免疫的关系与脓毒症 多脏器功能障碍综合征的关系循环内毒素含量监测的临床价值 内毒素血症的临床意义 内毒素血症与细菌感染关系密切 是创伤感染中的重要致病因素之一 在烧伤脓毒症中 内毒素常常与细菌协同致病 两者同时并存 但有时血液内毒素检测呈阳性反应 而细菌培养不一定阳性 提示内毒素血症可单独存在 不同烧伤面积内毒素血症及菌血症阳性率比较 烧伤面积内毒素血症菌血症 组别 例数 例数 III 30 4921 5736 81 333 0II50 6923 4452 32 219 5III70 9865 8774 718 4738 2 烧伤后内毒素血症出现时间早于菌血症 内毒素可促进细菌移位 内毒
12、素血症与严重创伤后全身播散性感染的发生亦紧密相关 内毒素血症与脓毒症相关率达70 当内毒素持续升高时 应警惕播散性细菌感染的发生 细胞免疫异常表现为淋巴细胞对促有丝分裂因子刺激反应降低 伴Ts增多 Th减少 细胞免疫障碍与血清中过量内毒素有关 多粘菌素B可部分恢复NK细胞活性及逆转Th Ts异常 且能消除烧伤血清对IL 2抑制反应 内毒素在烧伤后免疫抑制中的作用 休克初期发生内毒素血症 Re LPS抗血清输注后血浆PGE2明显降低 烫伤后脾细胞对ConA或PHA刺激反应及诱生IL 2活性抑制 SDD可显著降低内毒素水平 同时脾细胞增殖应答及诱生IL 2明显升高 肠源性内毒素对全身免疫的影响 脾
13、细胞对ConA刺激增值反应的改变 脾细胞IL 2活性的改变 1 通过PGE2对免疫系统下向调控引起多方面抑制效应 2 导致单核细胞提呈抗原表达能力降低 并抑制中性粒细胞趋化性受体的表达 3 激活单核巨噬细胞诱生细胞因子 介导对机体防御机能及多器官损害效应 4 经替代途径活化补体 生成补体裂解产物 内毒素介导烧伤免疫抑制的机制 MODS家兔内毒素含量升高幅度大 持续较高水平 且与多器官功能相关显著 输注Re LPS抗血清后 内毒素升高幅度及持续时间显著降低 MODS发生率休克早期给予rBPI21可完全中和循环内毒素 能减轻肝 肺 肾及肠道损害等 内毒素与脓毒症 MODS的关系 MODS与非MOD
14、S患者内毒素水平比较 血浆内毒素水平与MSOF发生频率 内毒素例数 EU ml MSOFNMSOF死亡 0 201801800 20 91810 50 64231 00 2202 总例数 A 内毒素血症临床表现与G 菌脓毒症相似 对烧伤内毒素血症诊断除体征外 主要依据血中内毒素测定结果 B LAL具有快速 灵敏 不受抗生素治疗影响等优点而逐渐应用于临床 循环内毒素含量监测的临床价值 循环内毒素含量监测的临床价值 C 血浆内毒素含量可以比较稳定和敏感地反映机体G 菌感染的动态变化过程 D 连续动态观察其变化 对烧伤后脓毒症的早期诊断 病程监测及预后评价可能有指导作用 外毒素研究背景 诸多研究证实
15、 细菌 内毒素 病毒及寄生虫感染等在机体的脓毒性反应中均可起触发剂作用 其中革兰阴性菌及其内毒素在脓毒症发病中的作用与机制已进行了较为广泛 深入的研究 然而 长期以来 人们对于革兰阳性菌及其外毒素的致病意义认识不足 临床资料表明 革兰阳性菌脓毒症的发病率逐年上升 至二十世纪90年代末已达脓毒症发病率的50 以上 并仍有升高趋势 其中金黄色葡萄球菌 简称金葡菌 发病率位居首位 是烧伤创面感染 急性肝功能衰竭的重要病原菌 革兰阳性菌感染率上升原因 大量抗生素治疗主要是针对G 菌 从而使得G 致病菌感染机会增多 长时间血管内导管的应用越来越多 手术移植物的广泛应用 人造关节 瓣膜 血管等 G 菌感染
16、病原菌的变迁 抗生素耐药性在G 致病菌中的播散 如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 耐青霉素肺炎链球菌 耐万古霉素粪肠球菌 烧伤病区金葡菌流行情况 保加利亚资料证实 无论是烧伤创面还是血标本中金葡菌检出率均居首位 31 4 和35 0 且MRSA耐药率逐年增高 瑞金医院从创面分离获得菌株601株 金葡菌最多见 271株 45 1 MRSA耐药率高达79 1 长海医院分析95例烧伤合并血源性感染时发现 金葡菌占29 2 是导致脓毒症的重要病原菌 金葡菌主要致病因子 外毒素 肠毒素 TSST 1 溶血素 酶 血浆凝固酶 透明质酸酶 溶脂酶 细胞抗原 荚膜抗原 细胞壁成分 A蛋白 细菌学研究表明 可溶性外毒素的产生是G 菌感染的重要标志之一 在G 菌感染性疾病的发生 发展中具有重要意义 其中金葡菌肠毒素因其 超抗原 特性以及在中毒性休克综合征发病中的特殊意义而倍受关注 T细胞 抗原呈递细胞 T细胞抗原受体 MHCII分子 T细胞 抗原呈递细胞 普通抗原 超抗原 TCRV 区 ng ml 金葡菌及其外毒素的分布 产毒率与意义 创面分离病原菌1880株 金葡菌分离率从1995年的17 7 第3
