阿司匹林药物在糖尿病患者中的实际应用

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1、阿司匹林药物在糖尿病患者中的实际应用 4000万 1800万 型糖尿病 糖耐量降低 血糖介于100 126mg 美国第三次国家健康与营养调查 有 型糖尿病VS无糖尿病心血管疾病风险 心血管疾病患者 有糖尿病VS无糖尿病 PTCA术后再狭窄 住院患者 有糖尿病VS无糖尿病 死亡率 3 75 6 1 糖尿病患者过了动脉粥样硬化血栓形成事件急性期是否就安全了 动脉粥样硬化血栓形成 全球 范围内头号致死病因 AIDS 暴力死亡 肺部疾病 感染性疾病 肿瘤 动脉粥样硬化血栓形成 0 10 20 30 5 12 14 19 24 28 死亡率 缺血性心脏病 脑血管病 炎症性心脏病和高血压心脏病 全球范围定

2、义为WHO成员国 非洲 美洲 中东 欧洲 东南亚 西大平洋区 TheWorldHealthReport2001 Geneva WHO 2001 2 3的糖尿病患者死于心脑血管疾病 糖尿病患者各种死因 CHD 脑卒中 周围血管疾病 其他 在糖尿病患者中 大血管并发症包括CHD 脑卒中及外周血管病变时糖尿病患者的主要致病 致死病因 心血管疾病 是 2 型糖尿病早亡的主要原因 Pickup Williams 1999 糖尿病患者死亡原因构成比 GeissLSetal In DiabetesinAmerica2nded 1995 chap11 缺血性心脏病 其他心脏病 糖尿病 癌症 中风 其他 感染

3、死亡构成比 心血管疾病进一步加重2型糖尿病的经济负担 1086420 CVD cardiovasculardiseaseNicholsGA BrownJB DiabetesCare2002 25 482 6 Copyright 2002AmericanDiabetesAssociation reprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation 增加5 7倍1 增加3 4倍2 猝死定义为被证实在1小时内死亡 并且原因是冠心病 CHD AdultTreatmentPanelII Circulation 1994 89 1333 63 K

4、annelWB JCardiovascRisk 1994 1 333 9 一旦发生心梗 再发心肌梗死和卒中风险增加 再发心肌梗死的风险 包括死亡 发生卒中的风险 包括短暂性脑缺血发作 急性心肌梗塞患者的糖代谢状态 因急性心肌梗塞而入住CCU的181例瑞典患者 平均年龄63 5岁此前未诊断糖尿病血糖 11 1mmol L 出院后3个月糖耐量减退和未被诊断糖尿病的比例保持不变 NorhammarAetal Lancet2002 心 脑血管等大血管病变是老年糖尿病患者的主要死亡原因 糖尿病大血管病变发病机理 糖尿病病人高血糖损伤内皮细胞是糖尿病引起动脉粥样硬化血栓形成的重要原因 由于糖尿病病人血糖水

5、平 无论餐前或餐后 升高 与血液中的蛋白结合形成蛋白糖基化产物 这种产物一旦形成就不能消除 在体内越积越多 激发一系列的氧化应激反应 糖尿病大血管病变发病机理过程 1 影响血管舒缩的因子不平衡 舒血管的一氧化氮 NO 释放减少 缩血管的内皮素分泌增多 导致血管收缩 2 激活凝血酶原 导致纤溶作用减弱 内皮细胞抗血栓能力减弱 3 增加内皮细胞表面黏附物质表达 使单核细胞在血管壁黏附性增强 血栓容易形成 4 转化生长因子表达增多 胶原等血管基质蛋白表达和分泌增多 所有这些过程最终导致动脉粥样硬化血栓形成 心梗患者无法再次承受动脉粥样硬化血栓性事件 15 10 5 0 年 13 9 0 4 首次心梗

6、 n 240 再发心梗或卒中 n 60 中位生存期 AdaptedfromFraminghamHeartStudy 13 9 发生第一次动脉粥样硬化血栓形成事件后预期寿命缩短8 12年 健康者 有心血管疾病史 有急性心梗史 有中风史 Peetersetal EurHeartJ2002 23 458 466AnalysisofdatafromtheFraminghamHeartStudy 60岁以上男性平均预期寿命 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 9 2年 7 4年 12年 年数 对于患者一生而言 发生一次心梗或卒中就足够了 降低动脉粥样硬化血栓形成风险的三大策略 再通有

7、症状的狭窄血管 冠脉支架 颈动脉支架预防再发动脉粥样硬化血栓形成事件 控制危险因素 高血压 高血糖和高胆固醇血症预防动脉粥样硬化血栓斑块破裂 抗血小板治疗 支架植入后6个月随访血管影像学 2hPG与管腔丢失 p 0 0018 及再狭窄程度 p 0 01 相关 糖尿病患者应接受抗血小板治疗 阿司匹林在糖尿病患者中的合理应用 糖尿病可导致炎症和高凝状态炎症因素与粥样硬化的形成和发展有关阿司匹林的抗血小板聚集同抗炎作用一样出色 美国糖尿病学会 ADA 2004年发布正式建议 在1 2型糖尿病患者的一级预防中应用小剂量阿司匹林鼓励在有大血管疾病证据的糖尿病患者的二级预防中应用阿司匹林 血栓栓子 血管壁

8、损伤血小板附着血小板激活血小板聚集 血栓栓子的形成 血小板聚集形成血栓 血小板的粘附和激活 血流中的正常血小板 血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活 血小板 内皮细胞内皮下腔 血小板粘附到内皮下腔 血小板血栓 血小板黏附 血小板黏附到内皮下基质 SEM 最重要的两种内皮下基质胶原和血管假性血友病因子 vWF 与血小板表面的特异性受体的相互作用vWF与GPIb IX V复合物 血小板黏附和单层血小板的形成 血小板激活 激活GPIIb IIIa受体的表达纤维蛋白原与其他黏附因子结合到GPIIb IIIa受体上介导已经激活的血小板之间的反应 血小板与胶原或vWF结合 ActivatedPlatelet

9、 血小板聚集 纤维蛋白原与邻近的血小板上的GP受体结合确保多余的血小板黏附到单层血小板上 形成三维的血小板聚集 导致不可逆的血小板聚集 血小板产生的炎症调节因子 1 LibbyP SimonDI Circulation2001 103 1718 20 2 vonHundelshausenPetal Circulation2001 103 1772 7 3 WeverRMFetal Circulation1998 97 108 12 4 HermannAetal Platelets2001 12 74 82 5 RobbieL LibbyP AnnNYAcadSci2001 947 167 79

10、 转化生长因子 5刺激平滑肌细胞生物合成 一氧化氮 NO 3作用于单核细胞 白细胞 内皮细胞和平滑肌细胞 CD154 CD40配体 1 4调节巨噬细胞和平滑肌细胞功能 RANTES2影响巨噬细胞粘附于内皮细胞 血小板第4因子4介导抵抗力的内皮细胞捕获单核细胞 血小板 血小板源生长因子 PDGF 1诱导平滑肌细胞增殖 血栓反应蛋白 TSP 1与细胞表面受体相互作用 抗血小板治疗 静息状态的血小板 被激活的血小板 抗血小板药物 药物作用环节 第一代阿司匹林环氧酶抑制剂临床应用TiclopidineADP活化抑制剂临床应用第二代ReoproGPIIb IIIa受体抑制剂临床应用第三代JAQ1GPVI

11、 胶原 受体抑制剂动物实验AjvW2 6B4 vWF GPIb 抑制剂动物实验82D6A3 vWF 胶原 抑制剂动物实验 阿司匹林历史简介 阿司匹林的诞生阿司匹林总体介绍抗栓作用机理阿司匹林药代动力学特点阿司匹林抗栓作用的适应证阿司匹林的不良反应阿司匹林的抵抗问题阿司匹林预防血管事件的试验结果阿司匹林在国内外冠心病相关指南中的基石地位 大约公元前400年 Hippocrates建议 在妇女分娩时可用柳树叶汁 富含水杨苷 来止痛 阿司匹林的诞生 1 PeterCElwoodetal ClinicalMedicine2001 1 132 37 1897年 德国拜耳实验室的FelixHoffman为

12、了解除父亲的严重关节炎和对水杨酸的不耐受 合成了一种稳定的水杨酸剂型 命名为A spirin即阿司匹林 并于1899年申请了专利 该产品投放市场后获得巨大成功 拜耳开创了现代制药企业的先河 阿司匹林的诞生 3 PeterCElwoodetal ClinicalMedicine2001 1 132 37 我国医药科学奠基人之一 中国生命科学之父 林可胜也较早地进行了机理研究 林可胜实验室设计和进行了第一个有效区分外周和中枢镇痛的实验 并证明阿司匹林是在外周发挥镇痛作用的 这些实验被英国科学家维恩爵士 JohnRVane 称为阿司匹林研究的经典工作 而维恩本人是因为研究阿司匹林镇痛机理而获得198

13、2年的诺贝尔奖 阿司匹林的新纪元 阿司匹林作用机理的发现 1982年诺贝尔医学奖获得者英国药理学家JohnR Vane 阿司匹林的新纪元 1974年 一项随机对照研究报告阿司匹林可以预防血管事件 发表于英国医学杂志 BMJ 这是第一份有关阿司匹林在心血管疾病应用的科学文献 1983年开始出现文献报道 阿司匹林可降低心血管事件的发生 ElwoodPC etal Arandomised controlledtrialofacetylsalicylicacidinthesecondarypreventionofmortalityfrommyocardialinfarction BMJ1974 I43

14、6 40 阿司匹林的新纪元 1985年 美国卫生与民众服务部部长玛格丽特 赫克勒 手持一瓶阿司匹灵宣布 每天服用一片阿司匹灵 有助于预防第二次心梗发作 ADP adenosinediphosphate TXA2 thromboxaneA2 COX cyclooxygenase SchaferAI AmJMed 1996 101 199 209 胶原凝血酶TXA2 ADP TXA2 ADP 磷酸二酯酶 ADP 激活 COX 阿司匹林 双嘧达莫 cAMP 作用机制 GPIIb IIIa受体阻滞剂 血小板激活通道 血小板激活 纤维蛋白原 纤维蛋白结合位点 ADP 凝血酶 血小板 阿司匹林作用机理 阿

15、司匹林 阿司匹林在心血管疾病防治中的地位 阿司匹林在心血管疾病防治中的地位 ASA可降低高血压患者心血管事件发生率 HOT研究 0 100 200 300 400 500 突发事件的数量 ASA75mg 安慰剂 主要的心血管性突发事件 心肌梗塞 血管性死亡 总死亡率 心血管性突发事件 HanssonL etal fortheHOTStudyGroup Lancet1998 351 1755 63 p 0 03 p 0 002 15 36 5 5 N 18 790 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 心血管终点 每1000病人年 ASA NoASA deG

16、aetanoG Lancet2001 357 89 95 心血管性死亡 心血管事件 P 0 049 P 0 014 100mg N 4 495 阿司匹林降低高危人群心血管事件和心血管死亡 PPP研究 阿司匹林降低健康人群心梗的发生 PHS研究 心血管终点 每1000病人年 阿司匹林 安慰剂 p 0 00001 p 0 007 p 0 00001 Physicians HealthStudyResearchGroup NEnglJMed1989 321 129 35 0 50 100 150 200 250 总心梗 致死性心梗 非致死性心梗 325mg N 22 071 163 11 037 1 48 降低总心梗危险达44 266 11 034 2 41 冠心病风险 安慰剂 阿司匹林325mg Physicians HealthStudy 阿司匹林降低糖尿病患者发生心梗的危险性 EDTRS研究 JAMA1992 266 1292 1300 5 10 15 20 阿司匹林650mg 安慰剂 15 3 13 0 15 发生心肌梗死的危险性 阿司匹林组心梗危险性 n 3 711 糖尿病患者 P