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1、 受体阻滞剂降压疗效及心血管治疗中的地位吉林大学白求恩第一医院孙健 阿尔马尔的药理学性质及可能的优势阿尔马尔的临床应用 抗高血压疗效与预后改善 受体阻滞剂治疗高血压现状 内容 TheNobelPriceCommitteeinrecognitionofSirBlack sworkdeclared1988 blockerswerethegreatestbreakthroughwhenitcomestopharmaceuticalsagainstheartillnesssincethediscoveryofdigitalis200yearsago 诺贝尔医学奖1988 200年来继发现洋地黄以来最伟
2、大的发现 SirJamesW Black因此获得诺贝尔医学生理学奖 自从200年前发现洋地黄以来 受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破 阻滞剂履历表 1894年 发现肾上腺 肾上腺激素1948年 Ahlquist发现 和 受体1958年 发现 受体阻滞剂1964年 心得安上市 治疗心绞痛和高血压 发明者英国JamesBlack爵士因此荣获1988年诺贝尔奖1970s以来广泛用于治疗高血压 冠心病 近年心力衰竭2004年 欧洲ESC关于 受体阻滞剂专家共识2009年 受体阻滞剂临床使用中国专家共识 从诺贝尔奖到ESC共识 阻滞剂有效降低血压并减少心血管病事件发生率 降低死亡率 STOP Hy
3、pertension1991 MRC1985 MAPHY1991降低中风 Maphy降低心力衰竭 meta analysisJAMA1997老年高血压 STOP Hyperlension STOP2 BloodPressureLoweringTreatmentTrialists Collaboration EffectsofACEinhibitors calciumantagonists andotherbloodpressureloweringdrugs resultsofprospectivelydesignedoverviewsofrandomisedtrials Lancet 2000
4、 355 1955 64 高血压发病机制 交感神经增强是高血压的始动因素 高血压 交感神经系统和肾素 血管紧张素系统是调节血压的重要因素 交感神经系统 肾素 血管紧张素系统 去甲肾上腺素肾上腺素 血管紧张素II 心搏输出量 末梢血管阻力 心肌 1 2受体 血管 1受体 血管紧张素受体 球旁细胞 1受体 血管平滑肌 2受体 人类心脏 密度为 受体的一半三种亚型 1在心脏中均有表达周围动脉 1 受体为主 少量 受体 1 受体的分布 1受体的作用 心肌肥厚 纤维化 重构Simpsonetal JClinInvest1983 Morganetal Circ1991心脏毒性 与 受体协同 Manneta
5、l Circ1991致心律失常Molina ViamonteCirc1991外周血管收缩Leieretal Circ1991肾脏低灌注和钠潴留Smythetal CircRes1985 Hesseetal BrJPharmacol NE NE NE Cardiaccelltoxicity Cofactors Synapse 1和 2受体介导的生理作用 阻滞剂在心血管领域的应用 缺血性心脏病稳定性心绞痛不稳定性心绞痛急性心肌梗塞高血压心律不齐非对称性窦性心动过速在心房纤颤或扑动中的心室率的控制阵发性室上性心动过速室性快速型心律失常 心室纤维性颤动 索他洛尔 先天性长QT综合征 慢性心力衰竭肥厚性
6、梗阻性心肌病主动脉疾病 Marfan s 主动脉壁夹层形成二尖瓣下垂二尖瓣狭窄法洛氏四联症手术期间高危 ESC共识 阻滞剂治疗慢性稳定缺血心脏病 有心肌梗死史改善存活率IA减少再梗IA预防 控制缺血IA无心肌梗死史改善存活率IC减少再梗IB预防 控制缺血IA所有慢性稳定性缺血性心脏病患者应当长期使用 受体阻滞剂以控制心肌缺血 预防梗死和提高存活率 EuropeanHeartJournal 2004 25 1341 1362 受体阻滞作用的特点 保留突触前负反馈 不引起心率增快降低心脏传导阻滞发生的可能 阻断 1受体可增加受损心脏后除极和触发活动 可发挥重要抗心律失常和抗震颤作用 改善胰岛素敏感
7、性 对血糖 血脂有良性作用高血压 舒张压下降较明显高血压合并肾功能不全 增加肾血流量纠正心衰作用可能更全面前列腺肥大激活脂蛋白酶 调节血脂 以 阻断剂克服 阻断剂的副作用 糖代谢异常 脂质代谢异常 支气管痉挛 诱发哮喘 冠状动脉痉挛 诱发心肌缺血 末梢循环障害 缓脉 加上 阻断作用可解决 阻滞剂与 阻滞剂比较 不良反应差别 Sympatheticactivation 2receptors 1receptors 1receptors Targetorganicdamage matabolicdisturbance MetoprololBisoprolol Carvedilol 1 1 2 1 2
8、0 高血压患者交感激活状态选择用药 Propranolol Arotinolol 1 1 2 1 8 Laletalol 1 1 2 1 3 盐酸阿罗洛尔 全面作用收益更多 1阻断 1阻断 2阻断 降低外周血管阻力扩张冠脉 增加血供改善糖脂代谢增加肾血流量缓解排尿困难高血压冠心病心功能不全糖脂改善 心率下降抑制RAAS降低肾素活性中枢性血压调节降低心肌氧耗改善心肌代谢抗心律失常抗血小板凝聚高血压冠心病心功能不全 减少去甲肾上腺素分泌抗心肌肥厚抗震颤高血压心功能不全震颤 能量代谢和产热调节减轻体重增强脂降作用抑制糖原合成增加胰岛素分泌抗抑郁性活性抗肥胖抗糖尿病抗抑郁抗血脂异常 3激动 阿尔马尔的
9、药理学性质及可能的优势阿尔马尔的临床应用 抗高血压疗效与预后改善 受体阻滞剂治疗高血压现状 内容 收缩压 200 mmHg 150 100 0 舒张压 投与前 投与後 150 mmHg 100 50 0 対象 原发性高血压患者87例 投与方法 阿尔马尔20mg 日 分2 開始服用 根据症状适量増減 池田正男等 基础与临床 19 695 1985 大多数病例应用阿尔马尔2周后 收缩压和舒张压开始下降 尤其对舒张压有优良的降压疗效 阿尔马尔有效降压 更能有效降低舒张压 给药12周时的降压疗效 血压的变化 舒张压 收缩压 対象 原发性高血压患者76例 投与方法 阿尔马尔20mg 日 分2 開始服用
10、根据症状适量増減 阿部裕等 臨床与研究 62 243 1985 长期给药有效性 mmHg 80 70 60 月 分 心率 血压 p 0 001Mean S E 症例数 心率的变化 1受体血管平滑肌末梢阻力血浆去甲肾上腺素 1受体心肌心搏出量 清晨高血压morningsurge 清晨高血压机制 交感神经的亢进 猝死发生时间分布一过性心肌缺血 猝死 急性心肌梗塞的发病关联性高 服用阿尔马尔前后的24小时收缩压动态比较 箭头表示晨起血压的急剧升高 盐见利明等 循环器科 24 299 1988 二种高血压患者的24小时血压模式 勺型及非勺型曲线 血压 公厘Hg 7 0011 0015 0019 002
11、3 003 007 00时间 睡眠中 勺型 非勺型 VerdecchiaPetal Hypertension1994 24 793 801 ImaiYetal JHypertens1990 8 Suppl6 71 78 祀 章 175155135115957555 正常人 n 34 0 9170 勺型曲线高血压患者 n 38 1 0185 非勺型曲线高血压患者 n 15 3 75353 中枢神经系统腔梗 每人 3级损害 心血管系统心电图示左室肥厚 勺型及非勺型曲线高血压患者发生心脑血管疾病的比例 ShimadaKetal JHypertens1992 10 875 878 阿尔马尔降压疗效24
12、71例临床研究统计结果报告 1997 2004 刘国仗等 高血压杂志 13 56 2005 目的 观察降压疗效 安全性 耐受性多中心 全国51家医院入选病人 2471名高血压患者 单一用药组n 1215 联合用药组 1256 随访时间 四周剂量 5 10mgbid 刘国仗等 高血压杂志 13 56 2005 阿尔马尔全面降压 疗效优异 1997 2004年在中国上市后的降压疗效统计 单一用药组n 1215 刘国仗等 高血压杂志 13 56 2005 mmHg 阿尔马尔早期降压效果好 4周以内迅速达到目标血压阿尔马尔对于单纯收缩期高血压和舒张期高血压均能有效控制 降低终点事件的风险 提示 中青年
13、高血压的患病人数不断上升 据2002年卫生部组织的全国居民27万人营养与健康状况调查资料显示 我国18岁及以上居民高血压患病率为18 8 估计全国患病人数为1 6亿多 另据中国高血压联盟的1999年的调查统计 中国在20世纪50年代至70年代 每年高血压患者约一百万人次 这其中45岁以下的中青年人患病率为5 8 左右 而到了20世纪80年代以后 每年高血压的患病人数约三百万人次 其中45岁以下的中青年占到了患病人数的20 心理社会应激交感神经激活 内皮细胞损伤血小板激活 生长因子释放血管壁通透性增加胆固醇积聚增加加快动脉粥样硬化发展内皮细胞血小板活化脂质运输损伤 PDGF 平滑肌细胞和纤维组织
14、增生 胆固醇堆积泡沫细胞形成 动脉粥样斑块发展 心理社会应激 血压 心率 血流改变 应激防御反应 迷走抑制 心脏电稳定性降低 增加室颤和猝死发生的危险性 心脏交感活性增强心率 心肌收缩力 收缩压 心肌缺血 Wikstrand EurHeartJ1992 13SupplD 111 120 bladetal JACC1991 17 165A 中青年高血压的特点 末梢血管阻力 心搏输出量 中青年工作压力大容易导致高血压 长田洋文 MEDICAMENTNEWS4月5日号 8 1998 中青年高血压患者的血浆肾素活性较高 血浆中的肾素活性 血浆中的肾素活性 Am Heart J 89 723 730 1
15、975 濱純吉 Ther Res 13 4191 1992 血漿肾素活性 投与前 投与後 p 0 05Mean S D 対象 本態性高血圧症患者10例 投与方法 20mg 日 分2 投与開始 症状 適宜増減 0 1 3 4 2 ng mL h 阿尔马尔具有抑制血浆肾素活性的作用 塩見利明 新薬 臨床 42 1897 1993 収縮期血圧 舒张期血圧 心率的变化 心率 计算得分的变化 计算得分 前期 15分 後期 10分 対象 未经治疗的原发性高血压12例 方法 本研究使用阿尔马尔10mgbid口服4 6周后 比较用药前后在心算这一精神压力试验中的血压 心率的变化 服用阿尔马尔的时间在饭后30分
16、钟的上午和晚上7点30分 心算试验按以下顺序进行 上午在安静的检查室坐位静息20分钟后进行15分钟计算 前期 休息5分钟 再计算10分钟 后期 在心算试验中 使用了标准型内田克雷珀林氏精神诊 血圧的变化 50 90 130 170 210 mmHg 110 分 90 70 50 60 点 40 20 0 给药前 给药后 p 0 05 p 0 01Mean S E 阿尔马尔对精神紧张性高血压的疗效 结论 阿尔马尔对精神紧张性高血压不仅具有很好的降压疗效能提高患者的测试成绩 Hypertension2008 51 1403 1419 originallypublishedonlineApr7 2008 Although antagonistsareindicatedinthesettingofcoronaryheartdiseaseorcongestiveheartfailure combined antagonists becauseoftheirdualcombinationofaction maybemoreeffectiveantihypertensives althoughhea
