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1、鼻腔给药的研究进展,傅信宝,Company Logo,内容,Company Logo,鼻腔给药的概念和历史,鼻腔给药系统指经由鼻腔给药，经鼻黏膜吸收而发挥局部或全身治疗或预防作用的一类制剂。,概念,Company Logo,鼻腔给药的概念和历史,本草纲目中用巴豆油纸拈，燃烟熏鼻，治疗中风痰厥、气厥、中毒等病症。 汉代伤寒杂病论即开鼻药治疗急症之先河，其治“卒死”系以“韭捣汁，灌鼻中”，开窍回苏。 中国古代西藏就有把檀香木和芦荟提取物吸入鼻腔止吐的记载。 北美印第安人通过鼻腔吸食一种树叶的粉末来治疗头痛 。 吸毒者通过鼻腔吸食毒品。,历史,Company Logo,鼻腔的生理,人的鼻腔长度约12
2、15cm，容积约15ml，鼻粘膜的总表面积约为150cm2 。 平均ph值为5.56.5 。 鼻粘膜表面有众多纤毛，以1000次/min左右的速度向后摆动，对鼻粘膜表面物质的清除速率为325mm/min， 平均为6mm/min。,Company Logo,鼻腔的生理,鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网。 鼻腔与颅腔在解剖生理上的独特联系。,Company Logo,鼻腔给药的优点,鼻粘膜面积相对较大，粘膜下血管非常丰富，动脉、静脉和毛细血管交织成网状，药液可迅速吸收自血管进入体循环，吸收速度和肌肉注射相似。 药物经鼻黏膜吸收后直接进入体循环，可免受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的
3、首过效应，提高生物利用度。 胃肠道中容易破坏的药物，极性大而胃肠道难于吸收的药物，鼻粘膜都能很好的吸收。 分子量大的多肽类、蛋白类药物，也能在吸收促进剂的存在下较好地吸收。 提高患者的顺应性，用药方便，适合自身给药。,Company Logo,鼻腔给药的优点,鼻粘膜给药利用鼻腔与颅腔在解剖生理上的独特联系，使得药物绕过血脑屏障进入大脑，可方便、有效地治疗脑内疾病。,Company Logo,鼻腔给药的优点,可实现疫苗免疫80%的免疫系统在黏膜上； 90% 的传染性物质通过黏膜进入我们的体内。,Company Logo,鼻腔给药的缺点,纤毛毒性(药物、附加剂、渗透促进剂和防腐剂)。 鼻粘膜给药的
4、剂量受限。 药物在鼻黏膜上停留的时间短，这对药物的鼻粘膜吸收有影响。,Company Logo,影响鼻腔给药的因素,鼻腔的生理因素包括，鼻黏膜纤毛清除率、鼻腔的病理学状态、环境因素、鼻腔内酶对药物的降解、免疫功能、鼻腔血流量和流速等。 药物剂型因素，包括制剂中活性成分的理化性质、黏膜的刺激性、渗透率、黏性、密度、给药浓度和体积、药物的剂型等。 给药装置因素，包括液滴或粉末的颗粒大小、药物的沉积部位和形式、用药后药物从鼻腔的流失等。,Company Logo,影响鼻腔给药的因素,药物性质的影响 分子量 药物分子量的大小与其鼻粘膜吸收有着密切关系，分子量在1000以下能较好地透过鼻粘膜，生物利用度
5、较高。较大的分子在有渗透促进剂的情况下，也能较好的吸收。 脂溶性 pH 药物浓度,Company Logo,单剂量干粉鼻腔用药装置,多剂量鼻腔喷雾剂,OptiNose Breath actuated bi-directional delivery,液体给药装置,粉末给药装置,鼻黏膜给药雾化装置,常见的给药装置,Company Logo,增加药物鼻黏膜吸收的途径, 加入吸收促进剂 改变给药剂型 改变药物结构 加入肽酶和蛋白酶抑制剂等,Company Logo,增加药物鼻黏膜吸收的途径吸收促进剂,对吸收促进剂的要求,与药物和其他辅料的相容性好； 用药后能够迅速起到促渗的作用； 对粘膜的作用可逆且时
6、间短暂； 在吸收部位表面仅单向降低粘膜屏障的功能； 无药理活性，无毒并且价格便宜。,Company Logo,增加药物鼻黏膜吸收的途径吸收促进剂,促进剂的作用机制 通过使粘膜磷脂层产生混乱或加速蛋白和磷脂从粘膜中沥滤来加速粘膜的流动性,降低粘膜层粘度,从而提高粘膜通透性,如油酸、辛酸； 抑制药物作用部位蛋白水解酶的作用,如胆酸盐和梭链孢酸都能抑制药物的水解； 暂时打开上皮细胞间的紧密连接,促进细胞旁通路的药物转运; 与细胞内容物发生反应,从而改变细胞的理化性质,增加细胞间和细胞内的通透性，增加膜流动性； 防止蛋白聚集, 水杨酸钠能增加胰岛素等蛋白质的热运动； 促进膜孔形成； 加速鼻粘膜处的血流
7、量,以提高鼻粘膜中药物浓度的梯度。,Company Logo,增加药物鼻黏膜吸收的途径吸收促进剂,新型促进剂壳聚糖,无毒； 生物可降解； 具有生物黏附性；,Company Logo,增加药物鼻黏膜吸收的途径吸收促进剂,含有68个葡萄糖单元的环状低聚糖. 可与脂溶性药物形成包含物，以增加它们的水性，提高药物的溶解度. 而且环糊精可直接作用于上皮细胞，从而增加水溶性药物如肽类和蛋白质对黏膜的通透性. 由servier（施维雅）司生产的雌二醇鼻腔给药制剂已在欧洲上市.,环糊精,Company Logo,增加药物鼻黏膜吸收的途径改变给药剂型,脂质体 当磷脂分散在水中时形成多层囊泡，而且每一层均为脂质双
8、分子层，各层之间被水相隔开。这种由脂质双分子层组成，内部为水相的闭合囊泡称之为脂质体。,图 脂质体的示意图,Company Logo,增加药物鼻黏膜吸收的途径改变给药剂型,脂质体主要由磷脂和胆固醇组成。磷脂由一个亲水的头部和两个疏水的尾部组成。,Company Logo,增加药物鼻黏膜吸收的途径改变给药剂型,Company Logo,增加药物鼻黏膜吸收的途径吸收促进剂,药物被脂质体包封后有以下特点： 1.靶向性和淋巴定向性 2.细胞亲和性与组织相容性 3.提高药物稳定性避免药物被酶降解 4.有效地减少药物对鼻腔的刺激性和毒性 5.并可使药物通过磷脂双分子层控制释放,Company Logo,增
9、加药物鼻黏膜吸收的途径吸收促进剂,Law等研究发现用脂质体作为药物载体后明显促 进人工合成后叶加压素的吸收。同时还发现正电荷脂质体在鼻腔滞留时间长，药物吸收透过性好。,Company Logo,增加药物鼻黏膜吸收的途径吸收促进剂,微球(microspheres)是指药物被溶解、分散或被吸附在药物载体材料如高分子聚合物中而形成的骨架型(matrix type)球形微粒。,Company Logo,增加药物鼻黏膜吸收的途径吸收促进剂,微囊(microcapsules)是将固体药物或液体药物作囊心物包裹而形成的药库型(reservoir type)球形微粒,Company Logo,增加药物鼻黏膜吸
10、收的途径吸收促进剂,明胶与阿拉伯胶制备的空白微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小格代表1m）。,Company Logo,增加药物鼻黏膜吸收的途径吸收促进剂,将分别用FITC标记明胶与RBITC标记的阿拉伯胶合用制备的微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小格代表1m）。,Company Logo,增加药物鼻黏膜吸收的途径吸收促进剂,降低了纤毛毒性 机理是微粒的缓释作用，使药物缓慢释放，同时，释放的药物不断的被鼻黏膜吸收，因此，黏膜局部游离的药物浓度很低。 降低粘膜刺激 提高药物的稳定性 控制药物释放 延长药物滞留时间,Company Logo,增加药物鼻黏膜吸收的途径吸收促进剂,Company Lo
11、go,鼻粘膜给药药物类型,蛋白质和多肽类药物， 如小分子黄体生成素释放激素（LHRH）、胰岛素等； 通常口服难以吸收的药物， 如庆大霉素、磺苄西林、头孢唑啉和头孢乙腈等抗生素； 在胃肠道中很不稳定以及明显受胃肠道粘膜和肝脏首过效应影响的药物， 如纳洛酮、毒扁豆碱和槟榔碱、普萘洛尔等。 中枢神经系统药物,Company Logo,鼻腔给药的应用领域,用于一些突发状况和救急，如睡眠导入、急痛、恐慌、恶心、心脏病突发等。 鼻腔给药还可以用于一些需长期治疗的疾病，如糖尿病、骨质疏松、避孕和子宫内膜易位等。 鼻腔疫苗的研制也是近年来鼻腔给药研究的一个新方向。 如现已上市的流感疫苗，就是通过鼻黏膜给药从而
12、直接发生黏膜免疫反应产生抗体来治疗流感的。,Company Logo,鼻腔给药的应用领域,发挥中枢神经系统作用。鼻腔给药系统可直接将药物转运至大脑，起效迅速，并可达到特定靶部位，给一些脑部疾病如帕金森病、阿尔茨海默病等的治疗提供了广阔的发展前景。,Company Logo,效果良好的上市药品,据预测，2012年全球鼻腔给药的药品市场将达40亿美元。其中，鼻腔给药治疗过敏性疾病的药物市场目前占整个鼻腔用药市场的83.6。随着全身性治疗的鼻腔给药途径越来越受到关注，2010年治疗骨质疏松的鼻腔给药市场将达3.21亿美元，而疫苗占鼻腔给药市场的5.8,市场状况,Company Logo,效果良好的上
13、市药品,赖氨酸加压素鼻腔喷雾剂（主要用于防治、控制尿频、尿失禁及夜间遗尿症等）， 催产素鼻腔喷雾剂（用作子宫收缩剂）， 蛙降钙素鼻喷雾剂， 高浓度去氨加压素鼻腔喷雾剂 胰岛素鼻用制剂。,已上市的大分子药物品种,畸形性骨炎、高血钙症、绝经期骨质疏松,Company Logo,效果良好的上市药品,上市的小分子药物 舒马曲坦(sumatriptan) 佐米曲坦(zolmitriptan) 麦角胺(ergotamine) 布托啡诺（butorphanol） 雌二醇(estradiol),用于偏头痛急性发作的治疗,中度至重度疼痛，如术后、外伤、癌症、肾或胆绞痛等的止痛。,女性雌性激素缺乏,Company Logo,效果良好的上市药品,安乃近滴鼻剂 主要应用于幼儿退热,Company Logo,效果良好的上市药品,Company Logo,效果良好的上市药品,Company Logo,结语,美国专门从事鼻释放的Nastech制药公司的副总裁Charan Behl在最近的会议上说：在过去的几年中随着科学的发展，鼻途径的优点意味着以相当小的危险能够开发重要的商业市场。,Thank You !,
