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1、 第36章固有免疫 第一节概念固有免疫应答 亦称固有免疫 天然免疫或非特异性免疫 是人类长期进化过程中逐渐形成的 与生俱有的抵御病原生物入侵 清除体内抗原异物的一系列天然防御能力 固有免疫 一 参与固有免疫的组织 细胞和效应分子二 固有免疫应答的作用时相三 固有免疫应答的特点及其与适应性免疫应答的关系 出生后形成可被动转移应答作用较慢有明显针对性建立在非特异性免疫基础上 又促进非特异免疫 与生俱来具有遗传性对病原体应答迅速作用无针对性是适应性免疫的基础 固有免疫 InnateImmunity 适应性免疫 AdaptiveImmunity 第二节参与固有免疫的组织 细胞 一 组织屏障及其作用 一
2、 皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用物理屏障上皮细胞 纤毛 黏膜免疫系统化学屏障分泌液 乳酸 不饱和脂肪酸 胃酸生物学屏障微生物屏障 二 血 脑屏障血 脑屏障由软脑膜 脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜共同组成 三 血 胎屏障胎盘屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜共同组成 能够有效防止母体内的病原体及其毒性代谢产物进入胎儿体内 四 其它屏障人体的胸腺 睾丸 附睾以及胃粘膜等部位存在屏障结构 二 固有免疫细胞及其主要作用 吞噬细胞树突状细胞自然杀伤细胞NKT细胞 T细胞B1细胞 吞噬细胞 一 大吞噬细胞即单核吞噬细胞系统 mononuclearphagocytesystem
3、 MPS 包括血液中的单核细胞 monocyte 和由其衍生的各种组织器官中的巨噬细胞 macrophage M 二 小吞噬细胞指血液中的中性粒细胞 neutrophil 吞噬细胞phagocytes单核吞噬细胞 系统 中性粒细胞Mononuclearphagocytesystemneutrophils 单核细胞巨噬细胞monocytemacrophage 一 单核吞噬细胞 单核 巨噬细胞在光镜和电镜下的形态结构单核细胞体积较大 蹄状核 左 普通光镜 透射电镜显示其高尔基体发达 线粒体丰富 胞浆颗粒明显 中 扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面 右 1 巨噬细胞表面受体及其识别的配体 1 模
4、式识别受体1 某些病原体或其产物共有在进化上高度保守的特定分子结构 这种高度保守的分子结构称为病原相关分子模式 pathogen associatedmolecularpatterns PAMP PAMP能被固有免疫细胞表面的相应受体 即模式识别受体 patternrecognitionreceptor PRR 所识别 以保证免疫识别作用的相对特异性 2 PRRs分类PRRs可分为甘露糖受体 MR 清道夫受体 SRs 和Toll样受体 TLRs 2 调理性受体 1 IgGFc受体介导的调理作用特异性IgG抗体可与相应病原体结合成复合物 抗体的Fc段可与巨噬细胞表面的高亲和力Fc 受体 Fc R
5、I 结合 从而增强巨噬细胞对病原体的吞噬作用2 补体受体介导的调理作用补体激活可产生某些活性片段 如C3b或C4b 它们可与病原体结合 并通过与巨噬细胞表面相应补体受体 CR1 结合 促进巨噬细胞对病原体的吞噬作用 3 细胞因子受体 趋化因子受体 单核细胞趋化蛋白 1受体 MCP 1R 巨噬细胞炎症蛋白 1 MIP 1 其他细胞因子受体 IFN M CSF GM CSF的受体 2 巨噬细胞的主要生物学功能 1 吞噬消化作用 2 抗原提呈作用 3 免疫调节 4 对肿瘤和感染细胞的杀伤作用 5 参与和促进炎症反应 1 吞噬消化作用机制胞外杀伤 ADCC作用胞内杀伤 氧依赖途径 氧非依赖途径 2 抗
6、原加工 提呈作用单核巨噬细胞是专职抗原提呈细胞 APC 加工处理外源性抗原和内源性抗原 具有免疫原性的小分子肽段与MHC分子结合形成肽 MHC复合物表达于细胞表面 供T细胞识别单核巨噬细胞B7分子与活化T细胞表达的CD28作用 提供T细胞活化第二信号 3 免疫调节巨噬细胞通过产生和分泌多种细胞因子 如IL 1 IL 3 IL 6 TNF IFN IFN 等 参与免疫调节 4 对靶细胞的杀伤作用氧依赖性途径 反应性氧中间物 reactiveoxygeninermediates ROI 活性氧产物 H2O2 O2 具有强氧化和细胞毒作用 反应性氮中间物 reactivenitrogeninterm
7、ediates RNI 产生NO发挥对细菌 某些原虫和肿瘤细胞的杀伤或细胞毒效应 氧非依赖途径 酸性环境 酶类 溶菌酶 抗微生物肽 防御素 阳离子蛋白 5 参与和促进炎症趋化识别吞噬 3 中性粒细胞中性粒细胞 neutrophils 来源于骨髓的髓样干细胞 主要存在于外周血中 是白细胞中数量最多的一种 约占外周血白细胞总数的50 70 总数达到5 1010 而骨髓的储备量多达1 1012 中性粒细胞具有寿命短 更新快的特点 中性粒细胞寿命短体小圆形量大更新迅速胞质富含嗜天青颗粒和中性颗粒MHC I和粘附分子受体 功能 中性粒细胞具有很强的趋化作用和吞噬功能 病原体在局部引发感染时 迅速穿越血管
8、壁进入感染部位 吞噬和清除病原体 中性粒细胞表面具有IgGFc受体和补体C3b受体 通过调理作用促进和增强中性粒细胞的吞噬 杀菌作用 中性粒细胞主要膜分子补体受体 CR1 CR3和CR4Fc受体 lgGFc受体 Fc R 其他膜分子 LFA 1 IL 8R等 二 树突状细胞1 抗原提呈功能最强的免疫细胞 为专职抗原提呈细胞 2 参与胸腺内T细胞的阳性选择和阴性选择 免疫耐受的诱导和免疫记忆的维持 3 分泌的多种细胞因子也广泛参与免疫应答的调节 三 自然杀伤细胞1 自然杀伤细胞 naturalkillercell 是一类缺乏T细胞和B细胞的特征 无TCR和BCR 胞浆中含嗜天青颗粒的大颗粒淋巴细
9、胞2 表型 CD3 TCR mIg CD56 CD16 外周血中的NK细胞约占淋巴细胞总数的5 10 脾脏中占1 2 淋巴结和骨髓中也有NK细胞的存在 光镜下的NK细胞形态 3 NK细胞的杀伤机制穿孔素 颗粒酶途径 1 穿孔素 在钙离子存在的条件下 可在靶细胞的细胞膜上形成多聚穿孔素 孔道 使水和电解质迅速进入细胞内 导致靶细胞崩解死亡 2 颗粒酶 丝氨酸蛋白酶 可循穿孔素在靶细胞上形成的孔道进入靶细胞 通过激活凋亡相关的酶系统而导致靶细胞凋亡 Fas FasL途径活化后NK细胞 FasL 靶细胞 Fas 形成Fas三聚体 胞浆内的死亡结构域相聚成簇 与Fas相关死亡结构域蛋白结合 募集和激活
10、caspase caspase级联反应导致靶细胞凋亡 TNF TNFR I途径TNF 靶细胞 I型TNF受体 结合 形成TNF R三聚体 胞浆内的死亡结构域相聚成簇 激活caspase 导致靶细胞凋亡 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 antibody dependentcell mediatedcytotoxity ADCC NK细胞 IgGFc受体 Fc R 识别杀伤与IgG抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞 4 NK细胞的生物学功能细胞毒效应产生细胞因子免疫调节 四 NKT细胞 NKT细胞 naturalkillerTcells 为表达NK细胞表面分子CD56和TCR CD3复合体分子的T
11、细胞 1 特点1 NKT细胞表面TCR缺乏多样性2 NKT细胞识别抗原谱窄 主要识别靶细胞表面由CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原3 不受MHC限制4 NKT细胞不形成免疫记忆性 2 NKT细胞亚群 亚群有两种大多数为CD4 CD8 NKT细胞 双阴性 少数为CD4 CD8 NKT细胞 单阳性 3 发育途径 NKT细胞具有胸腺内和胸腺外两种发育途径 肝脏可能是胸腺外主要的发育场所 成熟NKT细胞主要分布于骨髓和肝脏和胸腺 此外在小肠固有层 脾脏和淋巴结也有少量的分布 五 T细胞 T细胞 是指表达 型TCR的T细胞 表型 组成性表达TCR CD3复合体分子大多数为CD4 CD8 T细胞 双阴性 少
12、数为CD4 CD8 T细胞 单阳性 T细胞主要分布于粘膜和上皮组织细胞间 在外周血也有少量分布 T细胞具有抗感染 抗肿瘤和免疫调节作用 六 B 1细胞 1 来源与分布 B1细胞即细胞表面表达CD5分子的B细胞 在个体发育过程中出现最早 B1细胞主要分布于胸腔 腹腔和肠粘膜固有层 2 表型 CD5 mIgM B细胞 3 B1细胞免疫应答的特点 1 多糖抗原刺激后48h即可产生IgM2 无再次应答 抗体亲和力低 无类别转换3 无免疫记忆 对抵抗早期感染具有作用 七 其他固有免疫细胞1 肥大细胞 mastcell 1 阻止穿过皮肤 黏膜屏障的病原体的感染 第一道防线 2 对IgE抗体结合的抗原迅速发
13、生应答 引起急性变态反应性炎症反应 I型超敏反应 3 抗肿瘤 抗寄生虫感染及免疫调节 2 嗜碱性粒细胞 basophil 存在于血液中 占白细胞总数的0 2 1 抗感染 2 参与I型超敏反应3 嗜酸性粒细胞 eosinophil 血液白细胞总数的1 3 1 杀伤寄生虫和微生物 2 引起变态反应性炎症损伤 与肥大细胞和嗜碱粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答 第三节固有体液免疫分子 一 补体1 补体是参与固有免疫应答最重要的一类免疫效应分子2 在感染早期 可相继通过旁路途径或MBL途径激活补体系统3 当抗体出现后 激活补体的经典途径 形成C5b6789n膜攻击复合物 membraneattackco
14、mplex MAC 产生免疫溶解效应 有效地杀伤病原生物 补体活化的水解片段的生物学效应1 C3b和C4b均是重要的调理素2 C3a C5a和C5b67具有趋化作用3 C3a和C5a与相应受体结合后 可激发肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒 释放组胺等生物活性介质 产生致炎作用 二 溶菌酶来源于吞噬细胞 是一种不耐热的碱性蛋白质 广泛存在于各种体液 外分泌液和吞噬细胞溶酶体中能够裂解革兰阳性菌革兰阴性菌由于在其肽聚糖外还有LPS和脂蛋白包裹 所以对溶菌酶不敏感 但在相应抗体或补体存在的条件下 也可被溶菌酶溶解破坏 三 防御素 1 防御素 defensin 可破坏细菌细胞膜的完整性 导致细胞内外物质交
15、换失控 细菌死亡 2 可诱导病原生物产生自溶酶 干扰DNA和蛋白质合成 3 通过致炎和趋化作用增强吞噬细胞对病原生物的吞噬杀伤作用 四 细胞因子1 免疫调节效应2 介导炎症反应3 抗病毒 抗肿瘤效应 五 胞内杀菌物质氧自由基一氧化氮脂质介质C反应蛋白 六 Toll样受体及信号转导 第四节固有免疫应答的作用时相 有免疫应答的作用时相 瞬时固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段适应性免疫应答诱导阶段 0 4h4 96h96以后 屏障 补体 吞噬细胞 细胞因子 菌少则愈快 炎症加强 血管 细胞 血凝 发热 急性期反应 B1 T NKT M DC激活 提呈抗原 表达协同刺激分子 迁入外周免疫器官 1 启动适应性免疫应答2 调控适应性免疫应答的类型和强度3 参与适应性免疫应答的效应 第五节固有免疫与适应性免疫的关系 思考题1 固有免疫的概念及参与固有免疫的组织 细胞和效应分子2 固有免疫细胞的生物学功能3 固有免疫和适应性免疫的特点及相互作用4 单核 巨噬细胞表达的重要膜分子
