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1、第十七章体液肿瘤标志物 退出 一 概述 二 酶类肿瘤标志物 三 激素类肿瘤标志物 四 胚胎抗原类肿瘤标志物 五 特殊蛋白质类肿瘤标志物 主要内容 六 糖蛋白抗原类肿瘤标志物 七 癌基因蛋白类肿瘤标志物 八 其他肿瘤标志物 九 临床应用的几个问题 肿瘤是失去了正常生物调控的异常生长分化的细胞和组织 肿瘤的临床特征 一是肿瘤的转移特性 转移是大多数肿瘤治疗失败的原因 二是早 中期肿瘤无症状 有临床症状而来就诊者 或肿瘤已太大 无法切除 或已经转移 病属晚期 早期发现 早期诊断 早期治疗是我国肿瘤诊治的国策 在当前所有的医学手段上 对于无症状的肿瘤病人 肿瘤标志物的异常常是早期发现肿瘤的唯一线索 第
2、一节概述 一 肿瘤标志物的发展史 二 肿瘤标志物的概念 三 临床应用范围 返回章 一 肿瘤标志物的发展史 本周氏蛋白 激素 酶 同功酶 蛋白 胚胎蛋白 高灵敏高特异标志物 第一阶段1864 1928 第二阶段1929 1962 第三阶段1963 1975 第四阶段1976至今 返回节 二 肿瘤标志物的概念 肿瘤标志物定义 返回节 肿瘤标志物是指特征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质或是宿主对肿瘤反应而产生的物质 这些物质存在于肿瘤细胞和组织中 也可进入血液和其他体液 当肿瘤发生 发展时 这些物质明显异常 广谱肿瘤标志物 可在多种肿瘤呈阳性的肿瘤标志物 称为广谱肿瘤标志物 除少数
3、肿瘤外 大部分肿瘤往往会有多个肿瘤标志物阳性 肿瘤标志物的相对特异性 大多数肿瘤标志物在某一组织类型的多种癌症上呈阳性 但阳性率不一 往往把阳性率较高的一种肿瘤或一类肿瘤看成这一标志的主要应用对象 返回节 理想的肿瘤标志物应符合以下条件 敏感性高 特异性高 较快反映体内肿瘤的实际情况 能协助肿瘤分期和预后判断 存在于体液特别是血液中易于检测 理想的肿瘤标志物 返回节 胚胎抗原类 标志物性质 糖蛋白类 其他肿瘤标志 特殊蛋白质类 癌基因蛋白类 激素类 酶和同功酶类 肿瘤标志物的分类 返回节 三 临床应用范围 肿瘤由单一肿瘤细胞克隆 分化而来 大部分肿瘤细胞倍增时间约40 140天 直径1cm的肿
4、瘤 大约含有109个肿瘤细胞 是原始肿瘤细胞倍增30次的结果 一个实体瘤从1个肿瘤细胞到109细胞约需8 18年 物理仪器的最低检测限是1cm 109个肿瘤细胞 生化标志最低检测限为108细胞 理论上 利用生化标志能在亚临床期较早地发现肿瘤 肿瘤的早期诊断 世界卫生组织 WHO 指出 若能早期诊断并及时治疗 90 95 的肿瘤是可以治愈的 筛查是指用快速的试验 将表面健康的人区分为可能患病者 试验阳性者 和可能无病者 试验阴性 筛查不具有诊断意义 阳性者必需进一步经临床确诊 对人群的筛查称普查 在所有的标志中 能用于普查无症状肿瘤病人的标志只有两个 前列腺特异抗原和甲胎蛋白 返回节 肿瘤的鉴别
5、诊断与分期 返回节 肿瘤标志物常用于鉴别良恶性肿瘤 此时临床己获得足够证据证明患者可能患某脏器肿瘤 肿瘤标志物往往能提供有用的信息帮助区分良 恶性肿瘤 肿瘤标志的升高水平常和肿瘤的大小和恶性程度有关 肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床分期 能判断疾病处于稳定期 进展期或恶化期 肿瘤的预后判断 返回节 一般来说治疗前肿瘤标志物浓度明显异常 表明肿瘤较大 患病较长可能已有转移 预后较差 另有一些指标专用于观察预后 如乳腺癌的雌激素受体和孕激素受体 上皮生长因子受体 EGFR 癌基因c erbB 2编码蛋白 c erbB 2 等 肿瘤的疗效监测 返回节 大部分肿瘤标志物的检测值和肿瘤治疗效果相关 标
6、志物下降程度反映了治疗成功程度 在成功的治疗 如肿瘤的完全切除和有效的放 化疗后 肿瘤标志物应明显下降 下降至正常或治疗前水平的95 认为治疗成功 如手术或放 化疗后肿瘤标志物未能如预期的下降 说明治疗失败 肿瘤的复发预报 返回节 关于直肠癌和乳腺癌肿瘤标志应用中建议 手术后的病人应每隔2 3个月测定一次肿瘤标志 连续至少两年 在未再给予治疗时 至少连续二次 两个时间间期 肿瘤标志物呈直线上升 可认为肿瘤复发 正在治疗的病人 肿瘤标志物升高 意味疾病的恶化 恶化定义为肿瘤标志物测定值增加25 为了可靠 2 4周应再复查一次 第二节酶类肿瘤标志物 一 酶类肿瘤标志物的特点 二 常用的酶类肿瘤标志
7、物 返回章 一 酶类肿瘤标志物的特点 返回节 存在广泛 涉及多种酶类 特异性不高 敏感性较高 同功酶的应用提高了酶标志的敏感性和脏器特异性 酶活性测定影响因素多 稳定性差 应以酶质量测定代替酶活性测定 碱性磷酸酶 ALP 前列腺特异抗原 PSA 乳酸脱氢酶 LD 神经元特异性烯醇化酶 NSE 谷胱甘肽 S 转移酶 GST 谷氨酸转肽酶 GT 及其同功酶基质金属蛋白酶 MMPs 等 二 常用的酶类肿瘤标志物 返回节 ALP是应用较广泛的肿瘤标志物 ALP 特别是肝型ALP同工酶升高最常见于原发性和继发性肝癌 胎盘型ALP同工酶 PALP 升高见于卵巢癌 胃肠道癌 精原细胞癌和霍奇金氏病 骨型AL
8、P同功酶 BALP 是判断癌症骨转移的很好标志 动态观察ALP及其同功酶的变化可以有助于判断预后 碱性磷酸酶 ALP 返回节 PSA是存在于精液中的蛋白酶 它和缓激肽家族同源 它是由Hara于1971年发现的 1979年正式命名为前列腺特异抗原 是前列腺癌最主要的肿瘤标志物 美国1995年的一项调查表明 利用它可发现小至0 3cm直径的前列腺癌 PSA有高度脏器特异性 但部分良性前列腺病 BPH 也能升高 前列腺特异抗原 PSA 返回节 正常人PSA主要存在于精液中 其浓度 0 5g L 5 5g L 约为血清 0 4 g L 的100万倍 当肿瘤发生时 前列腺和淋巴系统间组织屏障破坏 前列腺
9、内容物进入血循环 使血中PSA升高 每克前列腺癌使血清PSA升高3 g L 血中的总PSA t PSA 包括两种形式 较少的是游离PSA f PSA 大量存在的是与 1 抗糜蛋白酶 ACT 或 2巨球蛋白 A2M 结合的复合物 c PSA PSA生化特性 返回节 目前检测PSA的方法多用放免法和酶免法 检测极限为0 1 g L 阳性参考值为 4 g L当阈值4 g L时 PSA的敏感度78 当阈值降至2 8 g L时 敏感度92 两者特异性分别为33 23 当阈值升至8 0 g L时 特异性提高至90 PSA的检测 返回节 1 早期发现前列腺癌PSA是目前可用于筛查的标志 在低浓度时和良性前列
10、腺增生有重叠 改善PSA早期诊断能力的办法有 以年龄调整参考值范围上限 测定PSA增长速率 测定PSA密度 即PSA浓度 超声测量前列腺体积 f PSA t PSA比例 0 15时前列腺癌可能性大 目前临床上以第 条最常用 PSA的临床应用 返回节 2 前列腺癌的临床分期和预后判断PSA和前列腺癌的恶性程度及转移有关 PSA阳性病人大都处于A D2期 PSA浓度越高恶性度越高 如果PSA 50 g L 绝大部分病人伴有癌症浸润和转移 3 前列腺癌的复发监测前列腺癌术后第一年 每三个月测一次PSA 第二年 每四个月测一次 以后每六个月测一次 直至第五年 神经元特异性烯醇化酶 NSE NSE是神经
11、母细胞瘤的肿瘤标志物NSE也是小细胞肺癌最敏感 最特异的肿瘤标志物参考值 15ug L临床意义 1 小细胞肺癌的鉴别诊断 监测效果 复发 2 神经母细胞瘤的鉴别诊断 监测病情变化 疗效 复发等 3 神经内分泌肿瘤NSE升高如 嗜铬细胞瘤 甲状腺髓样癌 黑色素瘤 胰岛细胞瘤等 肿瘤病人激素升高的机制 内分泌组织反应性地增加或减少激素的分泌 或异位激素的分泌 激素类肿瘤标志物的特点 恶性肿瘤异位激素分泌量少且不恒定 临床应用较多的是hCG 大部分肿瘤和激素关系并不固定 有时同一种肿瘤可分泌多种激素 有时几种肿瘤分泌同一种激素 分泌激素最多的是肺癌 有些肿瘤发生时 激素本身并不改变 但激素受体改变
12、如乳腺癌病人雌激素和孕酮水平不增加或增加很少 但其受体数量明显改变 根据ASCO建议 乳腺组织细胞质中的雌激素受体和孕酮受体 PR 已为乳腺癌诊治的常规项目 第三节激素类肿瘤标志物 HCG是在妊娠期由胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白 HCG正常参考值上限为5 0IU L 正常孕妇在早期 HCG升高 直至分娩后下降 肿瘤组织分泌的HCG多为 亚单位 100 滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌 HCG异常升高 可达100万IU L HCG的中度升高见于精原细胞睾丸癌 70 非精原细胞性睾丸癌 往往和AFP同时升高 HCG低度升高 人绒毛膜促性腺激素 HCG 返回节 1960年Abeley在鼠肝 1964年Tata
13、rinov在肝癌病人的血清中找到了AFP并用于临床 l965年Gold和Freeman发现了CEA AFP和CEA都属胚胎抗原类物质 这类物质是胎儿期才有的蛋白 成人后逐渐下降 消失 在癌肿病人这些胚胎抗原重新出现 可能和恶性细胞转化时激活了某些在成人已关闭了的基因有关 第四节胚胎抗原类肿瘤标志物 一 甲胎蛋白 二 癌胚抗原 返回章 甲胎蛋白 AFP 生化特性 AFP是一种含4 碳水化合物的单链糖蛋白 AFP和白蛋白基因都定位于第四号染色体4q11 4q21区域 AFP和白蛋白的氨基酸顺序十分近似 高度同源性 AFP是胎儿循环中的主要蛋白 由肝脏和卵黄囊合成 胎儿诞生后18个月 白蛋白合成逐渐
14、增加 AFP浓度随之下降 健康成人血清中AFP低于10 g L 妇女妊娠6个月后AFP可达500 g L 一 甲胎蛋白 返回节 AFP和肝癌 良性肝病如肝炎 肝硬化病人血清中AFP升高 但95 小于200 g L AFP超过500 g L 谷丙转氨酶基本正常 意味着存在肝癌 大约80 90 肝癌患者AFP升高 近一半的肝癌可测到高浓度的AFP AFP浓度和肝癌大小有关 低浓度 50 200 g L 持续时间超过2个月的患者 应视为肝癌的高危人群 凡AFP 500 g L持续1个月或AFP 200 g L持续2个月 应高度怀疑肝癌 同时应有医学影像学的证据参与诊断 治疗监测和预后判断 AFP 5
15、00 g L 胆红素 2mg L病人存活期很短 AFP急剧增长意味肝癌转移 术后AFP仍 200 g L 肝癌组织未完全切除或有转移 AFP和生殖细胞瘤 精原细胞瘤可分为精原细胞型 卵黄囊型 绒毛膜上皮细胞癌和畸胎瘤 AFP和hCG结合可用于为精原细胞瘤分型和分期 精原细胞型AFP正常 HCG升高 卵黄囊瘤AFP升高 绒毛膜上皮细胞癌的病人hCG升高 畸胎瘤两者均正常 90 非精原细胞性睾丸癌至少一项升高 AFP在生殖腺肿瘤中的应用 精原细胞型 卵黄囊瘤 绒毛膜上皮细胞癌 畸胎瘤 AFP HCG 癌胚抗原 CEA 的生化特性 CEA属细胞表面的糖蛋白家族 胎儿在妊娠二个月后由消化道分泌CEA
16、出生后消失 正常组织含CEA的有 支气管 唾液腺 小肠 胆管 胰管 尿道 前列腺 大部分健康人群CEA血清浓度小于2 5mg L 抽烟者CEA会升高 一般低于5mg L 少数肺和支气管疾病 肠道炎症和慢性肝病人血清CEA 5mg L 二 癌胚抗原 返回节 CEA和临床 大约70 直肠癌 55 胰腺癌 50 胃癌 45 肺癌40 乳腺癌 40 尿道癌 25 卵巢癌病人CEA升高 当CEA比正常持续升高5 10倍 强烈提示恶性肿瘤特别是肠癌的存在 在整个直肠癌治疗期间 CEA是一个有效的监视指标 是发现复发的理想指标 其敏感性高于X线和直肠镜 CEA还常用于监视胰腺癌 胃癌 肺癌 乳腺癌的治疗 返回节 只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高 也不只局限于某一类肿瘤 因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助 CEA具有较高的假阳性和假阴性 并不适合用于肿瘤的普查 CEA是一个结肠癌标记物 CEA与CA242联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标记物的搭配 在整个直肠癌治疗其间 CEA是一个有效的监视指标 是发现复发的理想指标 其敏感性高于X线和直肠镜 第五节特殊蛋白质类肿瘤标志物 返回章 正
