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1、新乡医学院药理学教研室 尹志奎 E-mail:yinzhikui Tel:0373-3029101 目标要求 1.掌握药物代谢动力学的概念以及药 物体内过程的具体内容及其与用药的 关系。 2.熟悉药物在体内（特别是在血中） 的浓度与药物效应的密切关系。 3.了解药物代谢动力学是研究药物在 体内的过程及其动态变化规律的。 第三章 药物代谢动力学（药动学） 药物代谢动力学（pharmacokinetics)研究药物在体内的 吸收、分布、代谢、排泄等的量变过程。 第一节 药物的转运（transport) 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜, 所以亦称药物的跨膜转运。 1.被动转运（pas
2、sive transport) 分为简单扩散和滤 过两种，多数药物按前者进行转运。 该转运是药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运，其特 点；不需载体、不能逆差转运、不消耗能量、无饱和性和 竞争性抑制现象。 第三章 药物代谢动力学（药动学） 药物代谢动力学（pharmacokinetics)研究药物在体内的 吸收、分布、代谢、排泄等的量变过程。 第一节 药物的转运（transport) 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜, 所以亦称药物的跨膜转运。 1.被动转运（passive transport) 分为简单扩散和滤 过等，多数药物按前者进行转运。 该转运是药物由高浓度一侧向低浓度一侧转
3、运，其特 点；不需载体、不能逆差转运、不消耗能量、无饱和性和 竞争性抑制现象。 被动转运 （1）简单扩散：药物依照脂溶性通过细胞膜。药 物有解离型和非解离型两种互变形式：解离型药 物脂溶性小（极性大），较难扩散；非解离型药 物脂溶性大（极性小），易扩散。 （2）过滤（膜孔扩散）：小分子药物可直接通过 生物膜的膜孔而扩散。 （3）易化扩散：也称不耗能载体转运。有载体、 有竞争性抑制现象、但不消耗能量、不能逆差转 运。（特殊转运） 简单扩散的条件： 脂溶性（极性）、分子质量、浓度差 。 脂溶性：绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型 与非解离型，后者脂溶性高。 现以弱酸性药物为例说明（Hende
4、rson-Hassalbalch方程 ） HA H+A- Ka为解离常数，是指酸或碱 在 解离平衡时溶液中解离型与非解 Ka = 离型 浓度的比值。 - logKa= -log = - logH+ - log pKa = pH - log pH - pKa =log 取反对数得 H+A- HA H+A- HA A- HA A- HA pH分配学说：药物转运的速度取决于接触 药物的环境pH和药物的pKa。 A- HA 10 pH-pKa = 即 当pH = pKa 时 HA=A- 弱碱性药物则相反 10pKa -pH = 即 例；丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4 的胃液中及 pH=7
5、.4 的血浆中，解离型各是多少？ 胃液中：101.4 -3.4 = = 10-2 =1/100 HA 占 99%. A- 占 1% 血浆中：107. 4-3.4 = = 104 = 10000/1 A- 占99.99% HA 占0.01% 离子障 ：是指非离子型药物可以自由透过生物膜，而 离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。 HA A - 离子型 非离子型 BH+ B HA A - A- HA 离子型 非离子型 pKa是弱酸或弱 碱性药物溶液在 50%解离时的pH值 10 pH-pKa = 即 当pH = pKa 时 HA=A- 弱碱性药物则相反 10pKa -pH = 即 例；丙磺舒（弱酸）
6、pKa=3.4，在pH=1.4 的胃液中及 pH=7.4 的血浆中，解离型各是多少？ 胃液中：101.4 -3.4 = = 10-2 =1/100 HA 占 99%. A- 占 1% 血浆中：107. 4-3.4 = = 104 = 10000/1 A- 占99.99% HA 占0.01% 离子障 ：是指非离子型药物可以自由透过生物膜，而 离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。 HA A - 离子型 非离子型 BH+ B HA A - A- HA 离子型 非离子型 简单扩散的规律： 1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中 的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运；当生物 膜两侧pH值不等时，弱
7、酸药易由较酸侧进入较碱侧 ，弱碱性药则相反，易由较碱侧进入较酸侧。 2.弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）可由胃中转运 到较碱的血浆中去，而弱碱药（吗啡、利血平）则 很少自胃中吸收。 简单扩散的规律： 3.细胞外液（pH=7.4）较细胞内液（pH=7.0） 为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高，碱化体 液后，可加速弱酸药由细胞内液向细胞外液扩散 ，有利于解除弱酸药中毒（巴比妥类）。 4.碱化尿液可使弱酸药在肾小管的被动重吸收 减少，有利于弱酸药经肾排泄。 2.主动转运 ：也称逆流转运。特点：逆浓度梯度透过 细胞膜；细胞膜为转运提供载体；消耗能量；具有饱 和性（竞争性抑制）如青霉素与丙磺舒。 第二节 药
8、物的体内过程 一、吸收 1.胃肠道给药： （1）胃：在胃内吸收较少。因胃内容物排空迅速、吸 收表面积小、胃内又是酸性环境。 （2）肠：大部分药物在此吸收。因小肠全长280cm， 直径4cm，表面积达200m2.。血流量大。肠内容物pH为4.8 8.2，有利于弱酸或弱碱性药物吸收 吸收 分布 生物转化 排泄 指药物自用药 部位进入血液 循环的过程。 药物在胃肠吸收途径为；胃肠粘膜 毛细血管 门静脉 肝 体循环. 某些药物在通过肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环 的药量减少，叫做首关消除（first pass elimination)。 影响胃肠道吸收的因素： （1）药物本身的理化性质（溶解度和解离
9、速度）； （ 2）胃肠内容物； （ 3）胃肠蠕动； （ 4） 药物相互作用及其他。 口腔或直肠给药 吸收面积小，但避免首关消除 2.注射给药：有皮下注射、肌肉注射等。 药物通过毛细血管壁进入血液循环，一般吸收 快而完全。影响注射吸收的因素： 1）制剂的溶解度； 2）局部组织的血流量。 3.呼吸道给药：肺泡表面积大（200m2)、血流量大 。气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后均可吸收 。 4.皮肤粘膜给药：完整皮肤吸收能力很差，但脂溶 性高的药物如硝酸甘油、敌百虫等可由皮肤吸收。 促皮吸收剂氮酮等可促进药物经皮吸收。粘膜吸收 能力强。 二、分布 指药物从血液向组织间液和细胞内液转运的过 程。 一
10、般来说：组织血流量大者，药物分布的较快 ；组织对药物亲和力大者，药物分布的较多。 影响分布的因素： 1.药物的理化性质及体液的pH值； 2.药物与血浆蛋白的结合： 酸性药物多与白蛋 白结合，碱性药物多与1酸性糖蛋白结合。 （血浆蛋白） 结合型药物的特点： （1）不能通过细胞膜，不易从肾小球滤过； （2）暂时失去药理活性； （3）结合是疏松、可逆的； 3.器官血流量：首先向血流量大的器官 分布，然后向血流量少的组织转移，这种现象 称为再分布（redistribution)。 肝、肾、脑等 血 流量大，脂肪、结缔组织等则较小。如硫 喷妥钠的 分布。当分布达到“平衡”时，各组 织中药物浓度并不均等，
11、这种“平衡”称为假平 衡。 4.细胞结合：某些药物与细胞成分具有特殊亲 和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于血浆浓 度：碘-甲状腺、氯喹-肝脏、四环素-骨齿。 5.体内屏障： （1）血脑屏障： 脑毛细血管内皮细胞间连接紧 密，外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多 分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶性高或分 子量小的药物可透过。 （2）胎盘屏障：通透性与一般毛细血管无差别 ，一般药物可通过屏障进入胎儿体内。 （4）具有饱和性和竞争性：在同时应用两种蛋 白结合率都很高的药物时，可发生竞争性置换现象 。如双香豆素（结合率99%），保泰松（结合率 98%）。 血浆蛋白结合率：治疗量时，在血中与
12、蛋白结 合的药物占总药量的百分率。用量加大，血药浓度 增高时，结合量增加，而结合率降低。 三、生物转化 （biotrans formation） 药物在体内的化学结构的变化称为生物转 化。 主要在肝进行，能将脂溶性药物转化为极性 大、水溶性高的代谢物而利于排出。生物转化与 排泄统称为消除（elimination)。 1.生物转化步骤： 第一步为氧化、还原或水解，通常使药物失 效，但少数反而活化，如环磷酰胺转化为醛磷酰 胺才有抗癌作用。 第二步为结合，结合后的产物药理活性降低 或消失，水溶性增加易经肾排出。 2.肝药酶：是肝微粒体混合功能氧化酶系统的 简称，主要成分是细胞色素p450酶系统，简称
13、 CYP（还原型CYP与一氧化碳结合时，在波长 450nm处有一最大吸收峰，故名）。参与许多生理 代谢物及数百种药物的转化。 特性：专一性低，易饱和，个体差异大，易受药 物的诱导或抑制。 肝药酶诱导剂 ：是指能诱导提高肝药酶活性的 药物，是药物产生耐受性的原因之一。 肝药酶抑制剂：是指能降低、抑制肝药酶活性 的药物，如氯霉素等与苯妥英钠的合用。 药物转化后其生物活性的变化形式： 1.由活性药物转化为无活性代谢物。这是药 物最普通的转化方式； 2.由无活性药物转化为活性代谢物。环磷酰 胺 醛磷酰胺； 3.由活性药物转化为仍有活性的代谢物。非 那西汀 扑热息痛； 4.由无毒或毒性小的药物转化为毒性代谢物 。异烟肼 乙酰异烟肼。 四、排泄 排泄（excretion)是药物的原型或其代谢物 由机体排出体外的过程。 1.肾排泄：肾脏是主要的排泄器官 （1）肾小球滤过：肾小球毛细血管膜的通透 性较大。 （2）肾小管分泌：是主动过程，需要载体； （3）肾小管重吸收：通过主动或被动过程重 吸收。 脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少； 增加尿量可降低肾小管细胞两侧的药物浓度梯 度，减少其重吸收，因而增加某
