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1、癌基因、抑癌基因与化学致癌基因、抑癌基因与化学致 癌癌 第一节第一节 癌基因和抑癌基因癌基因和抑癌基因 n n 癌基因癌基因( (oncogeneoncogene, , onconc) )： 是一类普遍是一类普遍 存在于正常细胞内调控细胞增殖和分化的存在于正常细胞内调控细胞增殖和分化的 基因，当它受到物理、化学或病毒等生物基因，当它受到物理、化学或病毒等生物 因素的作用被因素的作用被“活化活化”而失控时，才会导而失控时，才会导 致正常细胞恶性转化。致正常细胞恶性转化。 n n 病毒癌基因病毒癌基因 n n 细胞癌基因细胞癌基因 （一）病毒癌基因（一）病毒癌基因 n n 病毒癌基因（病毒癌基因（
2、Virus Virus OncogeneOncogene， v-oncv-onc）：）：存存 在于病毒基因组中的致恶性转化基因。在于病毒基因组中的致恶性转化基因。 n n 是病毒从宿主细胞是病毒从宿主细胞DNADNA中获得的特定细胞中获得的特定细胞DNADNA序序 列，形成病毒列，形成病毒- -宿主重组的产物。宿主重组的产物。它不编码病毒它不编码病毒 结构成分，对病毒无复制作用，但是当受到外结构成分，对病毒无复制作用，但是当受到外 界的条件激活时可产生诱导肿瘤发生的作用。界的条件激活时可产生诱导肿瘤发生的作用。 1 1、逆转录病毒癌基因逆转录病毒癌基因 n n 逆转录病毒是逆转录病毒是RNAR
3、NA病毒，含编码依赖病毒，含编码依赖RNARNA的的 DNADNA聚合酶（逆转录酶）基因。聚合酶（逆转录酶）基因。 n n 3 3个结构基因个结构基因(5-gag-pol-env-3) (5-gag-pol-env-3) : : gag- gag- 核心蛋白核心蛋白 polpol-逆转录酶逆转录酶 envenv-病毒外壳蛋白病毒外壳蛋白 长末端重复序列（长末端重复序列（long long terminal terminal repeats, repeats, LTRLTR）: :含启动子、增强子和含启动子、增强子和 polyApolyA添加信号添加信号 逆转录病毒逆转录病毒 前病毒：指整合到细
4、前病毒：指整合到细 胞胞DNADNA中，两端带有中，两端带有 LTRLTR的的DNADNA中间体。中间体。 病毒基因组的复制和病毒基因组的复制和 转录都需要经过转录都需要经过DNADNA中中 间体，这种间体，这种DNADNA中间体中间体 成为前病毒成为前病毒 。 前病毒前病毒表达表达组装组装 成新病毒颗粒成新病毒颗粒细胞细胞 表面出芽表面出芽 逆转录病毒逆转录病毒 n n 逆转录病毒逆转录病毒DNADNA的整合是复制病毒的整合是复制病毒RNARNA的必经阶的必经阶 段。只有当受感染细胞处于细胞分裂期间，逆段。只有当受感染细胞处于细胞分裂期间，逆 转录病毒转录病毒DNADNA基因组才能接触到宿主
5、细胞的遗传基因组才能接触到宿主细胞的遗传 物质。因此，逆转录病毒只能在分裂中的细胞物质。因此，逆转录病毒只能在分裂中的细胞 内复制。内复制。 急性转化性逆转录病毒急性转化性逆转录病毒 Acute Transforming RetrovirusAcute Transforming Retrovirus 感染特点：潜伏期短感染特点：潜伏期短 不能独立感染，需要辅助病毒不能独立感染，需要辅助病毒 具有体外恶性转化相应靶细胞能力具有体外恶性转化相应靶细胞能力 结构特点：结构基因常常有不同类型缺损，是结构特点：结构基因常常有不同类型缺损，是 复制缺陷性非感染性病毒，它获得了特定基因复制缺陷性非感染性病毒
6、，它获得了特定基因 序列，即外加基因（癌基因）取代了基因组的序列，即外加基因（癌基因）取代了基因组的 一部分。一部分。 通常只含一种癌基因。通常只含一种癌基因。 非急性转化性逆转录病毒非急性转化性逆转录病毒 Non-acute transforming Non-acute transforming retrovirusretrovirus 感染特点：需要经过较长的潜伏期才能致病。感染特点：需要经过较长的潜伏期才能致病。 独立感染，无需辅助病毒。独立感染，无需辅助病毒。 结构特点：完整，无插入的外加基因。不包含结构特点：完整，无插入的外加基因。不包含 癌基因，在体外不能恶性转化相应靶细胞。癌基因
7、，在体外不能恶性转化相应靶细胞。 致癌相关基因：致癌相关基因：300-1200 300-1200 bpbp LTRLTR（含启动子含启动子 增强子等调节信号）。增强子等调节信号）。LTRLTR可能启动插入位点下可能启动插入位点下 游的基因（如原癌基因活化）。游的基因（如原癌基因活化）。 病毒癌基因来源病毒癌基因来源 n n 从宿主细胞从宿主细胞DNADNA中俘获的特定中俘获的特定DNADNA序列：通过序列：通过 感染宿主细胞，俘获宿主感染宿主细胞，俘获宿主src DNAsrc DNA序列。序列。 n n 如白血病病毒如白血病病毒ALVALV( (无无V-V-srcsrc) ) ASV(ASV(
8、含含V-V- srcsrc) ) V- V-srcsrc虽然来自真核细胞，但没有内含子。虽然来自真核细胞，但没有内含子。 2 2DNADNA肿瘤病毒肿瘤病毒 n n DNADNA肿瘤病毒的研究证据：首先来自流行病学研肿瘤病毒的研究证据：首先来自流行病学研 究。究。 某些病毒与人基因某些序列同源某些病毒与人基因某些序列同源 与某些蛋白同源（尤其癌基因蛋白产物）与某些蛋白同源（尤其癌基因蛋白产物） n n 实验研究发现某些病毒引起细胞恶性转化的可实验研究发现某些病毒引起细胞恶性转化的可 能：能： 整合后引起细胞癌基因紊乱整合后引起细胞癌基因紊乱 表达癌基因样蛋白表达癌基因样蛋白 病毒蛋白与特定细胞
9、癌基因蛋白之间存在互相病毒蛋白与特定细胞癌基因蛋白之间存在互相 作用作用 2 2DNADNA肿瘤病毒肿瘤病毒 n n 在自然状态下，在自然状态下，DNADNA肿瘤病毒能够广泛地感染包肿瘤病毒能够广泛地感染包 括人类在内的许多动物，其中有一些注射动物括人类在内的许多动物，其中有一些注射动物 后能诱发肿瘤，并能在体外使正常细胞转化为后能诱发肿瘤，并能在体外使正常细胞转化为 恶性表现型的细胞。恶性表现型的细胞。 n n 目前，与动物和人类恶性肿瘤相关的目前，与动物和人类恶性肿瘤相关的DNADNA肿瘤病肿瘤病 毒分为毒分为5 5个主要的科，包括乳头状瘤病毒科（如个主要的科，包括乳头状瘤病毒科（如 人类
10、乳状瘤病毒）、多瘤病毒科（如猴病毒人类乳状瘤病毒）、多瘤病毒科（如猴病毒 40SV4040SV40、小鼠多瘤病毒、人类、小鼠多瘤病毒、人类BKVBKV和和TCVTCV等）等） 、腺病毒科（如人类腺病毒）、疱疹病毒科（、腺病毒科（如人类腺病毒）、疱疹病毒科（ 如人类单纯疱疹病毒如人类单纯疱疹病毒、型、人类型、人类EBEB病毒）病毒） 和乙型肝炎样病毒科（如人类乙型肝炎病毒）和乙型肝炎样病毒科（如人类乙型肝炎病毒） 。 ( (二二) ) 细胞癌基因细胞癌基因 n n 细胞癌基因（细胞癌基因（Cellular Cellular OncogeneOncogene，c-oncc-onc） ：在正常细胞中
11、与病毒癌基因有同源的序列：在正常细胞中与病毒癌基因有同源的序列 。是一类编码关键性调控蛋白的正常细胞基。是一类编码关键性调控蛋白的正常细胞基 因，在细胞生存、生长、发育、分化中有重因，在细胞生存、生长、发育、分化中有重 要功能。要功能。 n n 在正常细胞内未激活的细胞癌基因叫原癌基在正常细胞内未激活的细胞癌基因叫原癌基 因，当其受到某些条件激活时，结构和表达因，当其受到某些条件激活时，结构和表达 发生异常，能使细胞发生恶性转化。发生异常，能使细胞发生恶性转化。 原癌基因原癌基因 n n 原癌基因原癌基因(proto-(proto-onconc) )：细胞癌基因在正常细胞癌基因在正常 细胞以非
12、激活形式存在，称为原癌基因。细胞以非激活形式存在，称为原癌基因。 n n 在正常细胞表达水平低，也不会引起细胞恶在正常细胞表达水平低，也不会引起细胞恶 性转化。性转化。 n n 结构特点：具有真核细胞结构基因的一般特结构特点：具有真核细胞结构基因的一般特 性，即内含子和外显子。不同种生物其原癌性，即内含子和外显子。不同种生物其原癌 基因内含子有较大差异，而外显子序列保守基因内含子有较大差异，而外显子序列保守 。 ( (三三) )病毒癌基因与细胞癌基因的病毒癌基因与细胞癌基因的 差别差别 n n 病毒癌基因通常丢失两端的某些序列。病毒癌基因通常丢失两端的某些序列。 n n 病毒癌基因没有内含子，
13、细胞癌基因通常含有病毒癌基因没有内含子，细胞癌基因通常含有 内含子和插入序列。内含子和插入序列。 n n 病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失等突病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失等突 变，而细胞癌基因则较少。变，而细胞癌基因则较少。 ( (四四) )原癌基因的分类原癌基因的分类 根据其蛋白产物的功能分类：根据其蛋白产物的功能分类： srcsrc癌基因家族癌基因家族 rasras癌基因家族癌基因家族 sissis癌基因家族癌基因家族 erberb癌基因家族癌基因家族 mycmyc及其它核内癌基因家族及其它核内癌基因家族 1 1、srcsrc癌基因家族癌基因家族 n n 大都具有酪氨酸蛋白激酶
14、（大都具有酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine Tyrosine protein protein kinasekinase）活性。活性。 n n srcsrc, , fosfos, , fps,fgrfps,fgr, yes, , yes, rosros, , ablabl等等 2 2、rasras癌基因家族癌基因家族 n n rasras癌基因家族编码癌基因家族编码21kD 21kD 的的GTPGTP结合蛋结合蛋 白，即白，即P21P21。 n n H-H-rasras来自大鼠肉瘤病毒来自大鼠肉瘤病毒HarveyHarvey株株 K-K-rasras来自大鼠肉瘤病毒来自大鼠肉瘤病毒Kirsten
15、Kirsten株株 N-N-rasras来自神经母细胞瘤来自神经母细胞瘤( (neuroblastomaneuroblastoma) ) 3 3、sissis癌基因家族癌基因家族 sissis癌基因编码生长因子样活性物质。癌基因编码生长因子样活性物质。 其表达产物第其表达产物第99-20799-207氨基酸序列与血小板氨基酸序列与血小板 源生长因子（源生长因子（PDGFPDGF）B B链同源。链同源。 4 4、erberb癌基因家族癌基因家族 erberb癌基因家族癌基因家族 编码细胞骨架蛋白类。编码细胞骨架蛋白类。 包括包括erberb-A, -A, fmsfms, , masmas, , trktrk等基因。等基因。 5 5、mycmyc及其它核内癌基因家族及其它核内癌基因家族 myc(c-mycmyc(c-myc, , n-mycn-myc, , 等等等等) )癌基因家族编码的癌基因家族编码的 蛋白质在细胞核内，属于蛋白质在细胞核内，属于 DNADNA结合蛋白。结合蛋白。 C-C-fosfos族族: : FosFos-Jun-Jun异二聚体，与异二聚体，与DNAD
