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1、第二章 化学物对机体的 有害作用-毒效学 Toxicodynamics 北京大学 公共卫生学院 毒理学系 周宗灿 毒效动力学(toxicodynamics，毒效学) 研究环境因子引起机体的有害作用, 在整体、 器官、细胞和分子水平对环境因子导致有害作 用事件的确定和测量, 包括剂量-时间-有害效应 (反应)关系的研究。 Pharmacodynamics: The determination and quantification of the sequence of events at the cellular and molecular levels leading to a toxic re
2、sponse to an environmental agent (also called toxicodynamics). 一 外源化学物作用于人体的毒效应谱 外源化学物吸收、分布靶器官毒效应 暴露剂量 代谢、排泄 化学物质对机体作用毒效学 机体对化学物质作用毒动学/代谢 化学物质对机体的损害作用机体的 抗损害作用 外源化学物毒效应谱 正常调节 功能紊乱（亚 临床变化） 临床中毒（疾 病） 死亡 致癌、致突变 和致畸胎作 用。 损害作用/非损害作用 外源化学物对机体的损害作用(adverse effect)，是指影响机体行为的生物化学改变, 功能紊乱或病理损害,或者降低对外加环境应 激的反应
3、能力. 决定一种效应是否是有害作用,需要专家的判 断。 非损害作用(non-adverse effect) 应充分的认识到对损害作用与非损害作用判断 的相对性和发展性。 毒效应谱 机体暴露外源化学物后，取决于外源化学物的 性质和剂量，可引起多种变化，称为毒效应谱 (spectrum of toxic effects)，可以表现为 机体对外源化学物的负荷增加，意义不明 的生理和生化改变，亚临床改变，临床中 毒，甚至死亡。机体负荷是指在体内化学物 和/或其代谢物的量及分布。 亚临床改变、临床中毒、死亡属于损害作用（ 毒效应）.毒效应谱还包括致癌、致突变和致 畸胎作用。 适应 （adaptation
4、）和耐受（tolerance） 损害作用和非损害作用 健康 疾病(中毒) 100 0 亚健康状态（损害作用） 毒性作用分类 1. 速发或迟发性作用 2. 局部或全身作用 3. 可逆或不可逆作用 4. 超敏反应(hypersensitivity) 5. 特异质反应(idiosyncratic reaction) 一种外源化学物的毒效应可能涉及上述几 种分类。 有阈: 系统毒性、致畸安全限值 无阈: 致癌、致突变实际安全剂量(VSD) 毒性作用分类(阈) 选择性毒性 选择性毒性是毒作用的普遍特点，选择 性毒性可发生在物种之间、个体内(易感 器官为靶器官)和群体内(易感人群为高危 险人群)。选择毒性
5、反映了生物现象的多 样性和复杂性。 靶器官 毒物直接发挥毒作用的器官称为靶器官；出现 毒性效应的器官称为效应器官。效应器官可以 是靶器官，或不是靶器官。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能与毒动 学/生物转化和毒效学等多种原因有关：器 官的在体内的解剖位置和功能,毒物吸收和排 泄器官；该器官的血液供应；具有特殊的 摄入系统；代谢毒物的能力和活化/解毒系 统平衡；存在特殊的酶或生化途径；毒物 与特殊的生物大分子结合；对损伤的修复能 力；对特异性损伤的易感性；等。 高危险人群 易受环境因素损害的那部分易感人群称为高危 险人群，在同一污染环境中，高危险人群比正 常人出现健康危害早而且程度也严重。 应
6、当注意保护高危险人群，保护了高危险人群 就保护了整个人群。 个体对潜在的环境健康危害的“危险性谱”由3 个因素构成：暴露于环境有害因子，如化学 物或微生物；发生暴露特定的时间；个体 对该环境有害因子的易感性。 个体易感性差异的生物学基础为：年龄;性 别;遗传因素;营养;疾病;其它. 五、生物学标志 生物学标志(biomarker)是指外源化学物通过 生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化 学物或其生物学后果的测定指标。 暴露生物学标志（biomarker of exposure） 效应生物学标志（biomarker of effect）包 括反映早期生物效应（early bilologica
7、l effect）、结构和/或功能改变（altered structure/functon）、及疾病（disease）三 类标志物 易感性生物学标志（biomarker of susceptibility） 生物学标志 接触标志 效应标志 暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应 易感性标志 第二节 剂量和剂量-反应关系 剂量(dose) 暴露剂量(exposure dose),外剂量 (external dose)。吸收剂量(absorbed dose),内 剂量(internal dose)。到达剂量(delivered dose)： 靶剂量(target dose)或生物有效剂量 (biol
8、ogically effective dose)。 空气中存在的化学物的物理形态包括以下五种： 气体(gas)；蒸气(vapour)；雾(mist,fog)； 烟(fume,smoke；粉尘(dust)。 气体和蒸气可统称为气态化学物。雾、烟、粉尘可 统称为气溶胶。 暴露特征包括暴露途径暴露期限暴露频率 在不同的染毒频率 和消除率的条件 下，剂量和靶器 官内浓度的关系 线A消除极慢的化学物(T1/21年) ；线B消除率等于染毒频率 (T1/21天)；线C消除率快于染 毒频率(T1/25小时)，每天染 毒1次。阴影区代表产生毒 性效应时靶器官中的浓度 二、剂量-反应关系和量反应、质反应 剂量-效
9、应关系(dose-effect relationship) 剂量-反应关系(dose-response relationship) 效应(effect)是量反应（Gradual response） 计量资料 反应(response)是质反应(Quantal response)，计 数资料 三、量反应和剂量-效应曲线 1在游离器官/组织的量反应 (1) 受体和受体理论 受体(receptor)是能与配体(ligand)或激动剂高度选择性 结合、并随之发生特异性效应的生物大分子或生物大 分子复合物。真正的受体具有下列特征：饱和性，特 异性，可逆性，高亲和力，结构专一性，立体选择性 ，区域性分布，亚
10、细胞或分子特征，配体结合试验资 料与药理活性的 相关性，生物体存在内源性配体。 配体与受体的结合是化学性的，除要求二者的构 象互补外，还需要二者间有相互吸引力。 有关配体一受体间相互作用的可能方式，曾有多种学 说，如占领学说、速率学说、诱导契合学说以及变构 学说等。 在毒效学时相, 生物活性物质作用的主要步骤 输入信号 刺激 信号 输出信号 识别器 转导、放大、调节 效应 配体 药/毒物 受体 放大器 系统 效应器 系统 ； 上式中D代表药物浓度，R代表未结合的自由受体 浓度，RD代表药物一受体复合物浓度，E代表药/毒 理效应，K1和K2分别代表药物与受体结合和解离的 速率常数, 其位置由解离常数Kd 决定。 （2）受体的激动剂和拮抗剂 激动剂的量效关系 双曲线 S形曲线 直线 竞争性拮抗剂b和非竞 争性拮抗剂c对激动剂a 的量效曲线的影响 毒物/药物一受体相互作用关系 药物/毒 物类型 亲和力复合物内在活性 激动剂K1 K2+K3较大 部分激动 剂 K1 K2+K3较小 拮抗剂K1 K2+K3=0 无活性K1 B，C D； 效能A = B，C D。 The End 100,000个新化合物 临床前评价 100个进行人体试验 10个进入市场 2个药物得到回报 新药开发成功率
