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1、抗结核药所致药物性肝损伤 诊断与处理 泸州医学院附属中医医院 敖素华 病 例 1 n郭某，女，38岁 n因右侧胸痛1周余，于2014年1月22日因 “胸腔积液原因待诊”由门诊收入肺病 科。 n入院诊断：右肺继发型肺结核？右侧结 核性渗出性胸膜炎？ n入院检查：肝功能、乙肝两对半、丙肝 抗体、自身抗体谱、肝脏B超未见异常 n2014年1月28日 抗结核治疗：2HRZE/4HR 保肝：肌苷片 2片 tid 2014年1月30日出院 n出院医嘱： 1.院外继续治疗； 2.慎起居，避风寒，建议到当地疾控中心 治疗； 3.定期复查血常规、肝肾功（每2周一次 ），出院后2月复查胸部CT。 n出院后多次复查
2、肝功能正常，2月19日肝功能正常。 n2014年2月25日 门诊肝功：AST 893U/L，ALT 709U/L n2014年2月25日入住肝胆科 治疗：停用抗结核药物 还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷保肝 n2014年2月27日 复查肝功：AST 690U/L，ALT 917U/L。 n2014年2月28日 复查肝功：DBIL 10.5umol/l，AST 424u/l，ALT 982u/l，GGT 67u/l 治疗：加用多烯磷脂胆碱保肝降酶 病 例 2 n盘某，男，43岁 n因咳嗽、胸闷、胸痛、心累10余天，于2014年 1月2日因“胸腔积液原因待诊”由门诊收入肺 病科。 n入院诊断：左肺继发
3、型肺结核？左侧结核性渗 出性胸膜炎？ 2014年1月4日 n肝功：ALT 60U/L n乙肝两对半：HBsAg165.00 ng/mL，HBeAb 26.40NCU/mL，HBcAb13.20NCU/m n丙肝抗体：阴性 n自身抗体谱：阴性 n腹部B超：肝脏小囊肿 n追问病史：患者有大量饮酒史 2014年1月8日 n复方甘草酸苷、肌苷片保肝 2014年1月10日 n复查肝功：ALT 67U/L n凝血：Fib 5.74g/L；DD 11.9mg/L，FDP 40.5g/mL， 2014年1月12日 n抗结核治疗:2HRZE/4HR n保肝:复方甘草酸苷、肌苷片、愈肝颗粒 2014年1月15日
4、n复查肝功能未见异常。 nHBV-DNA：2.05105拷贝/毫升 n肝胆内科会诊：慢性乙肝病毒感染明确，有大 量饮酒史，现抗结核治疗，鉴于既往无明确肝 炎病史，暂不用抗乙肝病毒药物，建议戒酒、 定期监测肝功情况。 2014年1月15日出院 n出院医嘱： 1、门诊随访，多饮水； 2、避风寒，防外感，加强营养，注意休息； 3、出院后从服药开始前2月每周复查血常规 、肝肾功能，以后每隔一个月复查血常规、肝 肾功能，定期复查肺CT。到当地疾控中心继续 抗结核治疗。 出院后复查肝功两次，未见异常（未见检查资料 ）。 2014年2月5日 n身目小便黄染，纳差，无恶心呕吐，无腹痛腹泻 ，无呕血便血。 n肝
5、功能：ALB 34g/L，TBIL 67.7umol/L，AST 1327 U/L，ALT 1232 U/L n保肝治疗（药物不详） 2014年2月13日入住肝胆科。 n身目黄，小便黄，纳眠欠佳，腹胀不适，大便干结。 n肝功能：ALB 30g/L，TBIL 267umol/L，AST 158U/L， ALT 593U/L n凝血功能：PT 20.9sec，PT% 32.3 %，INR 1.81， APTT 51.8sec nHBV-DNA2倍正常值上限（ULN）或结合胆红 素2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶 （ALP）和总胆红素同时升高，且至少1项2倍ULN。 发生率 n国外
6、： 印度 8%-10% 美国 1% 英国 4% n国内： 2.55% n频率较高药物：异烟肼、利福平、吡嗪 酰胺、利福布汀、利福喷汀、丙硫异烟 胺、对氨基水杨酸钠 n频率较低：氟喹诺酮类、乙胺丁醇、氯 法齐明、克拉霉素、阿莫西林/克拉维酸 钾 n鲜见：氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝胺 酸、利奈唑胺 相关危险因素 n老年人 n酗酒 n合并肝炎 n营养不良 nHIV感染 n遗传易感性因素 发生机制 n机制一： 药物所产生的代谢物对肝脏的直接毒性 作用 n机制二： 特异质性肝损伤 临床分型 n（1）肝细胞损伤型 n（2）胆汁淤积型 n（3）混合型 肝细胞损伤型 nALT显著升高，通常先于总胆红素和ALP
7、 升高，临床表现不典型，可伴有过敏症 状。 n临床诊断标准为： 血清ALT 2倍ULN，且ALP正常或ALT/ ALP升高倍数比值5。 胆汁淤积型 n血清ALP水平升高，且先于ALT升高，或 者ALP升高幅度较ALT升高更明显。 n临床诊断标准： 血清ALP2倍ULN，血清ALT正常；或血 清ALT/ ALP升高倍数比值2 混合型 n血清ALT 和ALP水平同时升高，且ALT 2 倍ULN，ALT/ ALP升高倍数比值为25。 临床表现 n时间：多发生在用药1周至3月内，分别 在1 2周和2个月左右出现高峰期。 临床表现 n1、肝适应性反应 n2、急性肝炎或肝细胞损伤 n3、急性胆汁淤积表现
8、n4、超敏反应性肝损伤 n5、急性和亚急性肝功能衰竭 诊断 n诊断依据 1、了解所使用的抗结核药、既往用药肝损伤史、药物 过敏史、过敏性疾病史、相关危险因素。 2、掌握血清学指标改变的时序性特征。 3、熟悉肝损伤的临床表现。 4、了解有无肝脏基础疾病。 5、辅助检查指标：生化指标检查，影像学检查，病毒 学检查，自身抗体，其他 诊断 n诊断标准 （1）确诊病例 （2）疑似病例 确诊病例 n（1）发生时间：与DILI发病规律一致。 n（2）临床过程： ALT峰值水平在8d内下降50%高度 提示，30d内下降50%重要提示；ALP或总胆红素峰值 在180d内下降50%重要提示。 n（3）必须排除其他
9、病因或疾病所致的肝损伤。 n（4）再次用药反应阳性 符合上述标准中的第（1）、（2）和（3）项，或前3 项中有2项符合，加上第（4）项，均可确诊。 疑似病例 n（1）用药与肝损伤之间存在合理的时序 关系，但同时存在可能导致肝损伤的其 他病因或疾病； n（2）用药与肝损伤时序关系未达到相关 性评价的水平，但也缺少导致肝损伤的 其他病因或疾病的临床证据。 鉴别诊断 n（1）病毒性肝炎 n（2）巨细胞病毒感染 n（3）EB病毒感染 n（4）自身免疫性肝炎 n（5）酒精性肝病 n（6）血吸虫性肝病 处理 n处理原则 n预防 n治疗 n肝功能恢复中和恢复后抗结核药物应用 处理原则 n1、治疗前应综合评价
10、。 n2、仅ALT3倍ULN，无明显症状，无黄疸，可在密 切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高 的药物； n3、 ALT 3倍ULN，或总胆红素 2倍ULN，应停用 肝损伤发生频率高的药物，保肝治疗，密切观察； n4、 ALT 5倍ULN，或ALT 3倍ULN伴有黄疸、恶 心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素 3倍ULN，应 立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗。 预防 n1、治疗前综合评价 n2、高危患者谨慎用药 n3、严密监测肝功能 n4、尽可能避免并用其他损伤肝脏的药物 n5、合并慢性乙肝、丙肝患者的处理 n6、预防性保肝治疗 如何监测肝功能 n（1）有高危因素者：前2个月每12周
11、监测肝功能，以后若肝功能正常每月监 测1 2次。 n（2）无高危因素者：每月监测1 次。 n（3）出现肝损害可疑症状时，及时监测 ； n（4）发生DILI后，根据肝功能损害程度 ，每周监测1 2次。 合并病毒性肝炎患者的处理 n1、合并乙肝： 如具有抗病毒治疗指征，尽快采用抗病 毒治疗，同时或稍后抗结核治疗； n2、合并丙肝： 根据肝功能，决定时序。 预防性保肝治疗 n（1）高危因素者 n（2）无高危因素者 治疗 n1、一般处理 n2、保肝治疗 n3、降低胆红素 n4、降酶治疗 n5、改善肝细胞能量代谢 n6、促肝细胞生长和肝功能替代疗法 n7、糖皮质激素的应用 n8、中草药 保肝治疗 n（1
12、）还原型谷胱甘肽 n（2）甘草酸制剂 n（3）水飞蓟素制剂 n（4）双环醇 n（5）硫普罗宁 n（6）必需磷脂 n（7）葡醛内酯 降低胆红素 n（1）腺苷蛋氨酸 n（2）熊去氧胆酸 n（3）茴三硫 降酶治疗 n（1）联苯双酯 n（2）双环醇 改善肝细胞能量代谢 n（1）腺苷三磷酸 n（2）辅酶A n（3）肌苷 n（4）维生素类 促肝细胞生长和肝功能替代疗法 n（1）促肝细胞生长素 n（2）人工肝 糖皮质激素 n严重过敏反应 中草药 肝功能恢复中和恢复后的抗结核药物应用 nATS建议： 当ALT降至2倍ULN以下时，可考虑重新加 用利福平，合用或不合用乙胺丁醇，3-7 天后加用异烟肼。 n英国胸
13、科学会指南： n肝功能完全恢复正常后，可先试用异烟肼，开 始为100mg/d，4天内逐渐加至足量；第8天加 用利福平，开始为150mg/d，至第11天加至足 量；第15天加用吡嗪酰胺，开始为500mg/d， 至第18天加至足量. 中国建议 n1、仅表现为单纯ALT升高者， ALT降至 3倍ULN，可加用链霉素或阿米卡星、 异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能， 若肝功能进一步恢复则加用利福平或利 福喷丁，待肝功能恢复正常后，视其基 础肝脏情况考虑是否加用吡嗪酰胺。 n2、ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸症 状者， ALT降至3倍ULN及总胆红素2 倍ULN ，可加用链霉素或阿米卡星、乙 胺丁醇和氟喹诺酮类，若肝功能进一步 恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常 后，视其结核病严重程度和基础肝脏情 况考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺。 n3、肝损伤合并过敏反应的患者，机体过 敏反应全部消退后，再逐个试用抗结核 药物。 n试药原则：可先试用未曾用过的药物， 此后按药物致敏可能性由小到大逐步试 用。 抗结核药所致DILI的预后 n治愈 n肝功能衰竭 n死亡 n影响预后因素 n年龄、性别、 ALT升高水平、HIV或HBV感 染不影响预后 n抗结核治疗时间、肝性脑病、腹水、血 清胆红素水平、血清白蛋白水平、血肌 酐、凝血酶原时间标准化比值及白细胞 计数影响预后。
