《抗镇静药物-医学资料》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗镇静药物-医学资料（180页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics 第二节 抗癫痫药 antiepileptics 第三节 抗精神病药 antipsychotics 第四节 抗抑郁药 antidepressants 第五节 镇痛药 analgesics 第六节 中枢兴奋药 central stimulants,内容包括：,第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics,睡眠的作用,失眠的危害,失眠怎么办？,作用：镇静、催眠、抗癫痫
2、、抗焦虑,特点：不同剂量产生不同作用,镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。 催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。,1、巴比妥类（20世纪初） 2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代） 3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）,分类：,（一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物,一、巴比妥类,（二）理化性质：,1、弱酸性：溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液,2、水解性： 酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.,水解速度与温度、pH有关 : 10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化 pH,水解,3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：
3、,a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。,b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中,c. 银盐反应：遇硝酸银试液 ，生成银盐沉淀,（三）构效关系：,作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。,2、与脂水分配系数lgP的关系,3、代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间 的长短。,1、与解离常数pKa的关系,解离度与药效的关系（3个要点）：,体内解离度：在生理pH7.4的条件下，弱酸类,药物发挥作用应有适当的解离度,分子形式透过生物膜 离子形式产生作用,
4、解离度和解离率,为什么巴比妥酸无活性？,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用,pKa 未解离百分率 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02,为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% ,可进入中枢产生活性 Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,什么是脂水分配系数？,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,
5、脂水分配系数与药效的关系：,应有合适的的脂水分配系数 脂溶性 利于透过细胞膜 水溶性 利于在体液中转运 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位,代谢难易与药物持续作用时间,代谢部位：肝脏 代谢途径：5位取代基的氧化 易氧化 药物作用时间短 不易氧化 药物作用时间长,5位取代基对药效的影响（2个要点）：,饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长,支链或不饱和时，作用时间短,取代基的结构要求,1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用,2) 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用,3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫喷妥钠
6、，起效快,（五）命名：,化学命名： 以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体,通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥,根据作用时间长短 分为长时、中时、短时、超短时四类。P13,（四）分类：,加氢,（六）合成方法：以丙二酸二乙酯为原料,（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围,自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症,使用受限,内容小结,1，结构与命名 2，发现 3，合成 4，理化性质 5，作用 和 代谢 6，同类药物 7，构效关系,基本概念：,根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为结构
7、特异性药物和结构非特异性药物。 结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关；结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有关。,二、苯并二氮杂卓类,发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全 作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物， 有些也用作抗癫痫药,基本结构 发展及常用药物 化学命名 构效关系 代表药物：地西泮,主要内容：,（一）基本结构：,1，4-苯并二氮杂卓,卓,氮杂卓,苯并氮杂卓,苯并二氮杂卓,氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。 结构简化后得到地西泮（安定）。,（二）发展及常用药物,地西泮的代谢产物,地西泮
8、的取代基改变产物,在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。,在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:,留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效， 5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上选择货到付款,小结：苯二氮卓类药物的结构类型,母环：1，4苯并二氮杂卓,（三）化学命名,地西泮化学名：,1-甲基-
9、5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,标示氢,杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。,什么是“标示氢”？（3个要点）,标氢的命名，1）用来区别不同的异构体； 2）给出主要功能基的位置。,1,2-二氢-3H- 2,3-二氢-1H- 1,4-苯并二氮杂卓 1,3-二氢-2H-,3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine,标氢和加氢的区别,环系中由于官能团的引入所 产生的氢-加氢,环系中的不饱和位置-标氢,格式不同,（四）苯二氮卓类药物的构效关系,1、均含有1,
10、3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。 2、1位N上引入长链烃基可延长作用；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电子基团（如-NO2 ）能增强生理活性，5位苯环的2位引入吸电子基团（如-Cl）可使活性增强。 3、在1,2 位或4,5位并入杂环，例如：在1,2 位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。,（五）地西泮,1、性质：遇酸(或碱液)受热易被水解 -水解性,酰胺水解-1,2开环 烯胺水解-1,4开环,在胃酸作用下，4，5
11、 开环 进入碱性 肠道，又闭环 4，5 开环，不影响 生物利用度,可逆性水解,如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？,如何通过结构修饰避免1，2位的水解？,在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）。 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。,2、药物代谢,在肝脏进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出,3、药物作用,作用靶点：中枢的苯二氮卓受体 发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 ，主要用于治疗神经官能症,较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安
12、全范围大 目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,三、新型镇静催眠药,1、酒石酸唑吡坦,2、阿吡坦,3、佐匹克隆,唑吡坦的介绍,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐,作用靶点：,选择性地与苯二氮卓1受体亚型结合 与2、 3受体亚型亲和力很差,作用特点： 具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,内容小结,1，基本结构 2，发展及常用药物 3，化学命名 4，构效关系 5，典型药物：地西泮,癫痫的分类 作用：中枢抑制作用 抗癫痫药的结构类型 典型药物,第二
13、节 抗癫痫药,巴比妥类 氢化嘧啶二酮类 乙内酰胺类 垩唑酮类 丁二酰亚胺类,环内酰脲类,一、苯妥英钠 sodium phenytoin,一）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐,二）理化性质,1、苯妥英的弱酸性 成钠盐制成注射剂 钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用 钠盐水溶液不能与空气长时间接触 2、碱性溶液中水解，放出氨气 应制成粉针剂，用前临时配制 3、成盐反应 与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。 苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。,三）体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢 主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲 约20%以原形由尿排出 具有“饱和
14、代谢动力学”的特点 治疗指数低,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效。,四）作用,二、卡马西平 carbamazepine,一）结构特点 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。 具有尿素的结构,二） 化学命名 5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺,稠环化合物的命名规则： 1）母环各边按顺序标以a,b,c。 2）稠和环各原子按顺序标以1，2，3.。 3）稠和环并稠和环数字-母环字母母环,注意： 以母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反的数字从大到小。,咪唑1，2-a并吡啶,举例：,三）理化性质 1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。 2、光照条件
15、下形成二聚体和10，11-环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。 3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解，吸收，药效。干燥保存。,四）代谢 在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出 10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性 诱导肝药酶，联合用药,五） 作用,口服从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作,相关药物,10位引入羰基，得到奥卡西平(oxcarbozepine) 奥卡西平的耐受性更好,六)合成,二、卤加比 halogabide,一) 化学命名,4-（4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）甲叉基氨基丁酰胺,二）结构特点： 载体联结前药
16、。二苯基甲叉基增加药物的脂溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。,前药： 前体药物（简称前药)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。,三）作用,作用于GABA受体发挥作用 对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果 口服吸收迅速,四）生物转化过程,内容小结,1，苯妥英钠 2，卡马西平 3，前药,抗精神失常药 Psychotherapeutic Drugs,精神失常，又称精神障碍。,发展历史,20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日 1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法 1928年发现脑中第一个神经递质ACh 1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过 19
