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1、SSIRS临床药理学,一、抗抑郁药发展简介,（一）传统抗抑郁药 1、三环类（TCA） 2、单胺氧化酶抑制剂（MAOI） （二）新型抗抑郁药 1、SSIR 氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、 西酞普兰,2、SNRI-万拉法星 3、SARIS-美舒郁（5-HT2拮抗/摄取抑制剂） 4、NaSSA-米氮平（NE和特异性5-HT抗抑郁剂） 5、NDRI-布普品（NE/DA摄取抑郁剂） 6、SARI-曲唑酮、奈法唑酮（5-HT2a拮抗、和弱5-HT摄取抑制剂）,二、SSRI与以往抗抑郁药的不同,（一）作用机制的不同 1、TCA、MAOI能治抑郁症有着重要意义： 每个药都是通过特定的作用位点（SOA）起
2、作用。 MAOIMAO此酶广泛存在于中枢N系统、肝脏和胃肠道。有MAO-A、MAO-B两型，-A易与5HT或NE等底物结合，-B则与苯乙胺、苯甲胺结合，胺和多巴胺是两者的共同底物。,传统的MAOI广泛地抑制中枢与消化道的MAO（为不可逆及非选择性），故使突触间隙5-HT、NE浓度升高治疗抑郁， 也产生不良反应，如失眠、口干、便秘、视力模糊、走路不稳、震颤等，尤为是阻断酪胺代谢，使食物中的酪胺不能被肝脏和肠道的MAO灭活，酪胺升高致血压上升高血压危象。 新型的MAOI为可逆性、选择性MAO-A，大大降低了酪胺效应的危害性，其他副反应也较轻。,TCA涉及的SOA较多，主要影响组胺受体、乙酰胆碱受体
3、 、 -肾上腺素受体、快速钠通道以及抑制突触前膜5-HT与NE再摄取泵。 阻断5-HT与NE再摄取泵抗抑郁 对其他受体的影响则无治疗效应，只是副作用，特别是对快速钠通道的阻断，可产生膜固定作用，对心脏有毒性作用（见下表）。,特性 效应 H1和H2受体 嗜睡，中枢抑制药的作用，体重 毒碱Ach受体 口干，视力模糊，窦速，便秘，尿潴留，记忆损害 N末梢NE摄取 抗抑郁（？）；震颤，紧张不安；心速；出汗； 乙啶的抗高血压作用； 拟交感胺的增压作用； 勃起和射精障碍 N末梢5-HT摄取 抗抑郁（？）；性功能障碍；恶心，呕吐，腹泻厌食； 加重或减轻焦虑（与剂量相关）；乏力；失眠；锥外 系反应；与L-色氨
4、酸、MAOI、芬氟拉明有相互作用， 有时与锂盐产生相互作用 5-HT2受体 抗抑郁（？）；射精障碍 ，低血压，缓解偏头痛减 轻焦虑（？），减轻坐卧不安（？） 1受体 体位性低血压，眩晕可致跌倒造成骨折和硬膜下血肿， 增强抗高血压药的作用 2受体 阴茎异常搏起， 可乐定、x-甲基多巴、氧压二氧乙酸 的抗高血压作用 快速钠通道 复极化作用减慢，室内传导延缓，低浓度时减轻某些心 律失常，也致心律失常，高浓度时癫痫发作,SSRI是专为抑郁症设计合成的药物 抑制5-HT再摄取泵，但不影响Ach、H、a受体及快速钠通道及NE再摄取泵 SSRI的SOA单一，主要阻断突触前膜的5-HT受体，故副反应较传统抗抑
5、郁药轻而少。“单一”是相对的，并不是对NE一点作用都没有，只是比较5-HT是小得多 SSRI对5-HT泵的抑制比NE强100倍，氟西汀约为5060倍。 每种SSRI对DA、H、Ach、a受体的作用强度均不及5-HT泵抑制作用的1/100，说明SSRI对位点的选择性强，明显优于传统抗抑郁药,（二）SOA的差异，致SSRI与TCA在临床上的差异 1、安全性 TCA过量致死，在治疗量5倍时即可致死 为治疗有严重自杀企图的病人时，往往急于控制症状，增量过快、用量过大。而SSRI无需改变剂量，对快速钠通道无抑制作用，过量也无致死危险 TCA有较强抗组胺作用，可增加酒精及苯二氮卓类药的中枢抑制作用，有高度
6、危险性，SSRI没有，相反还略有拮抗酒精的抑制效应,TCA阻断毒碱Ach受体及快速钠通道，可增加其他阻断毒碱Ach受体药的正协同效应，对胃肠蠕动及心内传导有影响。SSRI对毒碱Ach受体影响小，亦无阻断快速钠通道作用，减少了这方面的危险 2、耐受性 SSRI的作用为点少，副作用的种类少，和TCA相比，不良反应发生率低，所以其整体耐受性要比TCA好，在临床中，TCA（如丙米嗪）的治疗中断率是SSRI的3倍（22%比7%）,3、疗效 SSRI对重度抑郁的疗效与TCA相当，在双盲平行组安慰剂对照实验中，TCA和SSRI的总体有效率均为6065%，比安慰剂组高出2530%，足以说明SSRI在减少副作用
7、的同时并未使疗效受损。由于SSRI过量几乎无致死的危险，副作用小，易接受，也间接地改善预后。 但不是所有患者使用SSRI或TCA都能获得同等的效果。TCA无效，有50%SSRI治疗有效。反之，亦然。治疗失败可试一试。,4、操作简便性 TCA要从小剂量开始，是为了适应副作用 SSRI在大多数病人中可直接使用治疗量,三、SSRI的一些相同特征,1、药理作用基础 抑郁症5-HT功能不足表现CSF中5-HT的代谢产物5-HIAA 。自杀者脑组织和某些抑郁症CSF中的5-HIAA含量，呈负相关 对外周5-HT的研究，抑郁症患者血小板5HT受体密度下降，病情缓解后能恢复正常 色氨酸与5-HIAA对正常人有
8、提高情绪作用 与氯丙米嗪或MAOI合用有协同抗抑郁作用 对氯苯丙氨酸（选择性5-HT耗竭剂）可逆转TCA 和MAOI的抗抑郁效应，说明5-HT不足可能是抑郁症的病因之一。,SSRI各个药的的化学结构不尽相同，但都有高电子密度的苯环，对突触前膜5-HT再摄取的抑制作用比TCA要强得多，而对NE再摄取的阻断作用很弱，且对组胺、毒蕈碱碱样受体影响小，不阻断快速钠通道，故有高度的选择性。 SSRI抑制5-HT再摄取泵，使突触间隙5-HT浓度升高-抗抑郁。以外周血小板上的 5-HT作替代标志，治疗剂量SSRI可使7080%的 血小板5-HT摄取泵受抑制,2、安全性 SSRI的治疗指数（有效剂量与中毒剂量
9、的差距）大，剂量超过治疗量很多倍也不会出现中毒性反应：如心律失常、血压异常、癫痫、昏迷及呼吸抑制等。与其他药相互作用所致的危险性小，但与MAOI合用会出现5-HT综合征（机制是SSRI抑制5-HT再摄取，MAOI抑制5-HT降解，均起到了5-HT系统的激动作用）。,表现：高热、出汗、胃肠窘迫、精神状况改变、肌阵挛等，与锂盐、丁螺环酮等激动剂也可出现类似情况。 MAOI作用时间长,此综合征的危险性大，若合用的SSRI半衰期长，两者的协同作用可致死。故在MAOI停用2周后，方可使用SSRI，反之亦然。但需注意氟西汀是非线性药代动力学，停药时间应延长，20mg/d时建议停药至少5周，若剂量高，间隔时
10、间应更长。,3、耐受性 SSRI产生的副作用与作用机制相关，抑制5-HT泵，间接激动5-HT系统所致，也因影响NE及DA所致，与剂量相关，在治疗剂量时，副反应小、耐受性好。 对性功能的影响（快感缺乏、性欲减退）在常规剂量时，各种SSRI基本一致。,但值得注意的是，SSRI与剂量相关的副反应可被误认为抑郁症状，包括紧张不安、易激惹、焦虑、嗜睡或日间疲劳、厌食、性欲减退等。提示两个问题： 高剂量时SSRI的有效率反而降低； 由于药物蓄积是逐渐进行的，在治疗一段时间后才出现上述症状，临床上很可能误认为药物失去疗效，但此时正确的处理方法是减药，而不是加药，所以临床上应尽使用最小有效剂量，不涉及药物治疗
11、监测的问题。,4、疗效 对各种SSRI治疗重度抑郁的双盲安慰剂对照研究汇总分析，每种SSRI的有效率（症状消失50%以上）差不多都是60%，较平行安慰剂组高30%，表现出的共同特点：在常规治疗剂量时可取得满意的疗效，此时若增加药量，疗效的增加并不与之成正比。氟西汀的通常最小有效剂量均为20mg/d，舍曲林为50mg/d，西太普兰40mg/d；在通常的有效治疗量时，抗抑郁疗效相当；用维持量预防复发时疗效相似；在通常最小有效剂量时，各种SSRI对约70%80%的血小板5-HT再摄取泵产生抑制作用，反映出各种SSRI在治疗剂量时可抑制中枢系统60%至80%的5-HT再摄取；和TCA相比，副反应小。,
12、四、各种SSRI药代动力学差异及临床意义,SSRI的主要药代学参数 项目 氟西 帕罗 舍曲 氟伏 西酞 注 5-HT抑制强度 6.8 0.29 0.19 3.8 1.8 常规剂量 Pr 结合（%） 95 95 95 77 80 有7080 母药T1/2（hr） 2472 20 25 15 35 %5-HT 活性 代谢物 有 无 有 无 无 再摄取 线性剂量/血药浓度 非线性 非线性 线性 非线性 线性 抑制就 主要肝药酶抑制 足以产 2D6 强 强 弱 弱 弱 生临床 1A2 无 无 无 强 无 效应 3A3/4 弱 无 无 中 无 2C19 中 无 无 强 无 T1/2越长，撤药症状越小。线
13、性关系，在治疗范围，剂量加大可提效。,SSRI的代谢 西酞普兰开始由2C19代谢，接着便由2D6代谢。在东方人中20% 有2C19的遗传缺陷 ，在西欧和北美的白人中约510%有2D6的遗传缺陷 。 氟西汀、帕罗西汀主要由2D6代谢，帕罗西汀在低浓度时主要由CYP2D6代谢，此过程可受奎尼丁及帕罗西汀自身抑制。 舍曲林由3A3/4代谢；氟伏沙明的代谢酶尚不清楚。,CYP酶活性高，药物清除快，无药物蓄积，但血药浓度过低，疗效不佳。 CYP酶功能降低，药物清除慢，易蓄积，可由于副反应大，出现拟抑郁症状而影响疗效。,SSRI对CYP酶的作用,1A2受氟伏沙明抑制，可使氯丙米嗪、茶碱、氯氮平、华法令（间
14、接）、酰胺米嗪血药浓度升高。 氟伏沙明抑制2C19较强，氟西汀次之，舍曲林很小，对安定代谢有影响。 2D6是很多药代谢的酶，此方面研究的较多，以去甲米嗪作标准底物。在SSRI的常规治疗剂量，只有氟伏沙明对2D6抑制较弱，但还是氟西汀、帕罗西汀明显，特别是氟西汀，由于其代谢的去甲氟西汀仍有活性，药物的相互作用的危险性还将持续数周。,SSRI对3A3/4抑制作用在中度以下，其顺序为：氟伏沙明（中度）氟西汀（轻度）帕罗西汀与舍曲林（测不出）。轻度抑制的SSRI 药可使佳静安定血药浓度升高。,年龄、性别及脏器损害对SSRI的影响,健康老人（65岁以上），西酞普兰、帕罗西汀的血药浓度要比年轻人高出近10
15、0%。氟伏沙明似乎不受年龄的影响，但近来的研究表明，男性的血药浓度比女性低4050%，且低剂量时尤为明显（原因不清）。氟西汀在老年人（包括氟西汀和去甲氟西汀）的血药浓度是年轻人的2倍。年龄与性别对舍曲林均有影响，老年女性较年轻男性高3540%，但老年女性、老年男性与青年女性之间无差异。,年龄各种SSRI影响顺序为：西酞普兰帕罗西汀氟西汀舍曲林氟伏沙明。尤其是使用氟西汀和氟伏沙明时，对CYP的抑制作用强，更要考虑年龄、性别的影响。 SSRI的清除主要依靠氧化代谢产生的极性代谢产物主要经尿液排泄，因此，肝、肾和心功能损害可能影响SSRI的清除。,肝硬化患者T1/2都将近正常人的2倍，氟西汀和氟伏沙明会更长。肾功减退可使血药浓度升高。左室功能减退可使肝、肾动脉血流减少，从而影响药物清除。这类病人剂量要酌减。,五、综合评价,1、对5-HT再摄取泵的抑制：均在6080%，其中氟西汀、帕罗西
