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1、帕金森病的诊断治疗,NEUROLOGY,震颤麻痹由英国医生James Parkinson(1817年) 首先描述,2020/1/6,2,原发性帕金森疾病是常见的神经系统疾病,流行病学 全球：超400万名， 55岁:1% 中国：约170万名， 10万名新发/年 -世界帕金森病协会 中国：65y：男性：1.7% 女性：1.6% -张振馨教授等调查 发病年龄 - 在50-70岁左右 - 很少在30岁之前发病; 410%患者在40岁之前发病 随年龄增加患病率和发病率都上升,2020/1/6,3,帕金森病的神经病理,2020/1/6,4,帕金森病病理并非始于黑质致密部 Braak病理分级,运动前期1：（
2、延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球,中央网状带）嗅觉障碍 运动前期2：（延髓和桥脑被盖：中缝核尾側，网状巨细胞核(NRMC)，蓝斑蓝斑下区复合体LC）睡眠，头痛，运动减少，情感； 运动前期3：（+中脑: 黑质致密部SN，杏仁核A，中脑被盖部桥脑大脑脚核PPN，基底前脑巨细胞核）色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼； 期4：（丘脑和基底节）四主症； 期5：（新皮层多模式）运动波动，频发疲劳； 期6：（新皮层单模式）意识错乱，视幻觉，痴呆，精神症状。,大脑,中脑,桥脑,延髓,2020/1/6,5,帕金森症状的诊断 - 步骤I,随意运动在始动时缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低。,
3、运动减少,：,至少符合下述一项,肌肉强直 静止性震颤4-6Hz 姿势不稳 非原发性视觉、前庭功能、脑功能及本体感受功能障碍造成,帕金森疾病的症状及体征,临床症状 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势平衡障碍 植物神经功能症状 精神症状,非特异性早期症状 易疲劳 兴趣及动力缺失 抑郁的情绪 肌痛 头昏 背痛,早期症状 自发运动减少 精细动作能力受损 抑郁 便秘等植物神经功能症状 震颤,2020/1/6,7,帕金森病的排除标准 步骤II,反复的脑卒中发作史后，逐步出现帕金森症状 反复的脑损伤史 确切的脑炎病史 有眼球运动障碍 在症状出现时，应用精神抑制药物 病情持续性缓解,发病3年后，仍是严格的单侧
4、受累 核上性麻痹 小脑征 早期即有严重的自主神经受累 早期即有严重的痴呆,伴记忆力、语言和行为障碍 锥体束征阳性（Babinski征 + ）,帕金森病的排除标准 步骤II,CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水 用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍） 接触过MPTP 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶 一种阿片类镇痛剂的衍生物 对黑质细胞有特异性毒性,帕金森病的排除标准 步骤II,帕金森病的支持性诊断标准 步骤III,单侧起病 静止性震颤 逐渐进展 发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%） 严重的左旋多巴导致的异动症 左旋多巴的治疗效果持续5年以上（
5、含5年） 临床病程10年以上（含10年）,确诊帕金森病需要符合3项,有助于PD诊断的客观检测手段,PET SPECT: 99mTc-TRODAT-1，123I-FPCIT等,脑功能显像,经颅超声,嗅觉功能检测,多巴胺转运体（DAT）: 18F-FPCIT 11C-CFT等 18F-Dopa 多巴胺受体显像,PD可以进行脑功能显像的靶点,A: MRI融合 B: 正常对照 C: 早期PD（HY I级） D: 晚期PD（HY IV级）,18F-FPCIT PET功能显像DAT 可早期诊断PD,Wang J,et al. J Neurol, 2007,18F-FPCIT PET功能显像DAT可用于客观
6、评价PD的严重度,18F-DOPA PET imaging in PD,Piccini P, Lancet Neurol, 2004,Healthy control,PD,99mTc-Trodat-1 SPECT显像不同严重程度PD,王坚，等. 2003.,正常对照,早期PD,晚期PD,经颅超声用于早期诊断PD,PD组中脑黑质超声回声显著增强 可能与PD者黑质铁含量增高有关,Becker, J Neurol 2002,嗅觉测定有助于早期诊断PD,PD早期(甚至是亚临床阶段）即存在嗅觉减退 帕金森综合征没有该临床现象,特异性差（脑外伤和老年痴呆症，鼻部疾病）,依 据,缺陷和不足,PD的鉴别诊断,
7、特发性震颤 多巴敏感性肌张力障碍 进行性核上性麻痹 弥漫性Lewy小体痴呆 Shy-Drager综合征 皮质基底节变性 原发性进展性冻结步态,特发性震颤,各年龄组均可起病 病程长，进展缓慢 常有家族史（60） 震颤为姿位性，累及手、头、声音。 受体阻滞剂有效，多巴制剂无效。 无强直和动作迟缓 饮酒后常能缓解,123I-FP CIT SPECT显像DAT用于ET的鉴别,Asenbaum S. J Neural Transm, 1998,105:1213-28,99mTc-Trodat-1 SPECT显像DAT 鉴别ET和早期PD,Wang J, et al. ASN, 2005,正常对照 ET
8、早期PD,多巴敏感性肌张力障碍,儿童起病,女性多见（6-16岁） 多表现为动作迟缓，有晨轻暮重。 小剂量复方多巴制剂有显效,婴儿起病,类似脑瘫表现，痉挛性步态为主 说话和智能正常,成人起病,似PD表现 小剂量多巴制剂即显效 长期应用不出现PD中见到的副作用 （药效衰退和异动症）,DAT显像可用于PD鉴别诊断,juvenile parkinsonism,Sullivan et al. Neurology 2001;56:266-267,a normal volunteer,DRD,进行性核上性麻痹（PSP）,PSP的MRI:中脑蜂鸟征（Hummingbird sign）,对 照,PD,PSP,弥
9、漫性Lewy小体痴呆,临床特征除了出现帕金森症侯群以外，同时伴有迅速进展的痴呆和幻觉 有时也可有肌阵挛 对左旋多巴的反应性欠佳 病理上除了在黑质纹状体通路有Lewy小体,在皮质中也广泛存在Lewy小体,多系统萎缩（Multiple System Atrophy） 包括： 原发性直立性低血压（Shy-Drager Syndrome） 纹状体黑质变性（Striatonigral Degeneration） 橄榄-桥脑-小脑萎缩（OPCA） MRI上在桥脑出现十字征,多系统萎缩（MSA）,多系统萎缩（MSA）桥脑十字征,Hallervorden-Spatz 综合征的MRI:虎眼征,皮质基底节变性（C
10、BGD）,一种非家族性的罕见病，发生于中老年人 临床特征：皮质和基底节的功能均出现障碍 帕金森症候群 明显失用症 单肢废用 言语障碍 失语、失用或构音障碍 皮质性感觉缺失 面部的反射性肌阵挛 痴呆 症状常非常不对称 应用复方多巴制剂常无效,原发性进展性冻结步态 （Primary progressive freezing gait disorder, PPFG),很容易误诊为原发性帕金森病 特点 起病 冻结步态，无动作迟缓、肌肉僵硬和震颤 进展 合并有平衡障碍、动作迟缓、肌肉僵硬 对多巴制剂不敏感,原发性帕金森病的冻结步态,出现在疾病晚期 多巴制剂疗效显著,帕金森病药物治疗,多巴替代治疗: Ma
11、dopar, Sinemet 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶B抑制剂：Selegiline、Lazabemide、 Rasagiline、Zydis Selegiline 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂：Tolcapone, Entacapone; Stalevo 促多巴释放剂：金刚烷胺 抗胆碱能药：安坦等 腺苷A2A受体拮抗剂 Vit E; CoQ10; Vitaline CoQ10,2020/1/6,33,PD治疗过程中应注意的问题,如何延缓减轻运动波动、运动障碍的发生和程度 如何在帕金森患者的治疗中关注非运动症状的改善，尤其是抑郁、睡眠障碍等 如何提高用药安全性，减少药物间的相互作用,20
12、20/1/6,34,左旋多巴的益处,有效的抗帕金森病药物 所有帕金森病患者对之有反应 所有帕金森病患者在一定时候都需要服用左旋多巴 降低致残率，保持患者生活自理和工作能力 可以降低死亡率 目前仍是治疗帕金森病的金标准,2020/1/6,35,左旋多巴的局限性,左旋多巴对某些帕金森病症状无效 可能的神经毒性 左旋多巴可以产生过氧化物，理论上可能加速神经退变 运动并发症是导致残疾的原因之一 症状波动 (剂末现象, “开-关”现象) 异动症 (峰剂量, 双相, “关”期肌张力障碍) 精神状态改变 (精神错乱, 幻觉, 精神异常),2020/1/6,36,随时间变化对左旋多巴的反应,平稳，持续临床反应
13、 运动并发症发生率较低,症状控制时间缩短 运动并发症发生率增加,临床症状控制较差 “开”期时间与运动并发症相关,2020/1/6,37,2 years,4 years,0,15,30,45,60,75,90,伴有剂末现象的患者比例(%),左旋多巴治疗后剂末现象的发生率,2020/1/6,38,多巴胺能治疗的挑战,“尽管就其作用机制而言，左旋多巴是治疗纹状体多巴胺缺乏最合理的策略, 但远非治疗帕金森病的完美药物。” Professor Oleh Hornykiewicz (1970),2020/1/6,39,多巴胺受体激动剂在PD治疗中的地位,年龄较轻的早期PD患者初始治疗的首选药物之一 可推迟
14、使用左旋多巴的时间 普拉克索初始治疗组4年后约41%的患者仍维持单药治疗 （Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004） 减少症状波动的发生率 理论上可能具有神经保护作用 部分受体激动剂可同时改善部分患者的抑郁情绪 中、晚期患者常用的添加治疗药物之一 减少关期、延长开期时间 改善部分患者的抑郁情绪,2020/1/6,40,麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麦角乙脲(lisuride) -二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar) 卡麦角林(cabergoline) 非麦角类衍生物 普拉克索(pramipexol
15、e，森福罗) 吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达） 罗匹尼罗(ropinirole) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）,多巴胺受体激动剂,2020/1/6,41,作用机制,2020/1/6,42,激活的受体,Nigrostriatal nerve terminals,纹状体多巴胺 受体,纹状体神经元,多巴胺,正常的神经元功能,正常人,2020/1/6,43,未激活的受体,激活的受体,Nigrostriatal nerve terminals,纹状体多巴胺 受体,纹状体神经元,多巴胺,正常神经元功能,Nigrostriatal nerve terminals,帕金森患者,2020/1/6,44,纹状体 多巴胺受体,纹体神经元,未激活的受体,激活的受体,正常神经元功能,普拉克索,
