《Diuretics第二十三章 利尿药-医学资料》由会员分享，可在线阅读，更多相关《Diuretics第二十三章 利尿药-医学资料（46页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第二十三章 利尿药和脱水药,Diuretics & Osmotic diuretics Excretion of Water and Electrolytes,作用于肾脏，增加电解质及水排泄，使尿量增加的药物,尿道,输尿管,Review of Kidney Structure,正常人每日形成180升原尿，进入输尿管的终尿每日仅12升，约99%的原尿在肾小管被再吸收。常用的利尿药多数是通过减少肾小管对电解质及水的再吸收而发挥利尿作用的。,肾小管,1近曲小管： 此段再吸收Na+约占原尿 Na+量的60%70%，原尿中约有5%NaHCO3(弥散和碳酸酐酶参与下的Na+与H+交换) 及40% NaCl
2、、60%的水在此段被再吸收。 2. 髓袢升枝粗段的髓质和皮质部: 再吸收原尿中30%35%的Na+，而不伴有水 的再吸收。髓袢升枝粗段NaCl的再吸收受腔膜 侧K+-Na+-2Cl-共同转运（co-transport）系统 所控。 3. 远曲小管和集合管: 510%Na+被重吸收。 远曲小管近端在管腔膜K+-Na+2Cl-共同转运系 统介导下重吸收原尿中10%Na+。因此抑制该 段Na+吸收的药可产生中效利尿作用。同时该 段存在Na+-Ca2+交换。 当髓袢升枝粗段髓质部和皮质部对NaCl的再吸 收被抑制时，肾的稀释功能降低（净水，即非 渗透压所吸引的水生成减少）；同时肾的浓缩 功能也降低（髓
3、质高渗区不能维持），排出大 量渗透压较正常尿为低的尿液，引起强大的利 尿作用。,6570% Na+被重吸收,3035% Na+被重吸收,510%Na+被重吸收,二、常用利尿药的分类、作用部位及机制,低效利尿药,留K+利尿药,排K+利尿药,(一)高效利尿药(袢利尿药) 药物：呋噻咪、依他尼酸（利尿酸）、布美他尼,呋噻咪（Furosemide，速尿）,【药理作用】 1.利尿作用:快、强、短。 作用部位：髓袢升枝粗段髓质部和皮质部,2.扩张血管： （1）扩张肾血管，降低肾血管阻力，增加肾血流量。 （2）扩张小静脉，降低左心室充盈压，减轻肺水肿。,扩张血管机制可能与促进前列腺素E合成，抑制其分解有关。
4、,其机制可能是抑制前列腺素分解酶，使PGE2含量增加，使血管扩张。,抑制髓袢升枝粗段Na+-2Cl- K+共同转运载体（与Cl-共同竞争该载体的Cl-结合部位），使Na+、Cl-重吸收，从而影响肾脏的稀释和浓缩功能。,作用机理：,增加K+排泄：Na+排出增加，促进K+-Na+交换。同时因利尿使体液减少，促进肾素和醛固酮分泌增多，K+排泄。易引起低血钾、低盐综合征。,No transport systems in descending loop of Henle Ascending loop contains Na+ - K+ - 2Cl- cotransporter from lumen to
5、 ascending limb cells Loop diuretic blocks cotransporter Na+, K+, and Cl- remain in lumen, excreted along with water,Loop Diuretics - Pharmacokinetics,Rapid GI absorption. Also given i.m. and i.v. Extensively protein bound in plasma Short half-lives in general Elimination: unchanged in kidney or by
6、conjugation in the liver and secretion in bile.,高效利尿药口服30分钟内、静注5分钟后生效，2小时作用达峰值，维持68小时。 布美他尼与呋塞米，二者的表现分布容积约为0.15L/kg，血浆蛋白结合率约95%，布美他尼的生物利用度是呋塞米的两倍。 药物经肾小球滤过，并通过近曲小管有机酸转运机制分泌而从尿中排出。约1/3经胆汁排泄，反复给药不易在体内蓄积。,【临床用途】,1.严重水肿 2.急性肺水肿和脑水肿： 治疗急性肺水肿机理： 舒张血管外周阻力心脏后负荷 利尿血容量回心血量左室舒张末期压,治疗脑水肿机理：由于利尿后血液浓缩，血浆渗透压增高，而利于
7、脑水肿的消除.,3.急慢性肾功能衰竭 4.加速毒物排出 5.高血钾症和高血钙症 ：增加钾排出,抑制Ca2+的重吸收,降低血钾和血钙。,【不良反应】,1. 水与电解质紊乱：表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯血症、低血镁等。 2. 耳毒性：大剂量时可引起听力下降，或暂时性耳聋甚至永久性耳聋。应避免与对听N有损害的氨基甙类抗生素合用。 药物与内耳三种离子同向转运蛋白结合，使淋巴液内水、钠增加，引起水肿，导致听力损伤。,3.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻、大剂量可出现胃肠道出血。 4.高尿酸血症：与体内尿酸竞争排泄系统。 5.过敏反应：皮疹、嗜酸性细胞增多，偶有间质性肾炎。偶致骨髓抑制。,布美他尼,起
8、效快：脂溶性较大，0.5-1h起效 作用强：为呋噻米的40-60倍 毒性低：排钾作用低于呋噻米，耳毒最低，为呋塞米的1/6，对听力有缺陷及急性肾衰者宜选用布美他尼。 用量小 扩张血管，增加肾血流量，降低肺和全身动脉阻力降压，降低右心房压力和左心室舒张末期压力，改善肺循环。,Drug Interactions,Displacement of plasma protein binding of clofibrate and warfarin Li+ clearance is decreased Loop diuretics increase renal toxicity of cephalospo
9、rin antibiotics Additive toxicity w/ other ototoxic drugs Inhibitors of organic acid transport (probenecid, NSAIDs) shift the dose-response curve of loop diuretics to the right, 氨基苷甙类抗生素及第一、二代头孢菌素等可增强高效利尿药的耳毒作用，应避免合用。 非甾体抗炎药如吲朵美辛可减弱或抑制它们的排Na+作用，尤其在血容量降低时。 华法林、氯贝特等可与它们竞争血浆蛋白的结合部位，而增加药物的毒性。,本类不同药物的效价强
10、度可相差千倍，但效能相同。,THIAZIDES AND RELATED AGENTS 中效利尿药,Log D,E,cyclopenthiazide,bendrofluazide,hydrochlorothiazide,chlorothiazide,噻嗪类基本结构为杂环苯并噻二嗪与一个磺酰胺基（SO2NH2）组成，在2、3、6 位代入不同基团可得到一系列的衍生物。它们的作用部位、药理作用、机制及效能相似。,药物：氢氯噻嗪、氯噻嗪、氢氟噻嗪、环戊噻嗪等，代表药物是氢氯噻嗪。,【药理作用】 1.利尿作用：温和、持久。 作用部位：远曲小管近段,氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）,作用机
11、理：抑制远曲小管近段的Na+-Cl-共同转运载体，使Na+、Cl-重吸收，从而影响肾脏的稀释功能。对浓缩功能无影响。,2.抗利尿作用： 机制：抑制磷酸二酯酶，使cAMP，远曲小管对水通透性,使水重吸收增加。 因其排Na、Cl，使血浆渗透压下降，减轻病人渴感而减少饮水量，使尿量减少。,3.降压作用（基础降压药之一）,用药早期因利尿降低血容量而降压，后期因排钠降低血管平滑肌对CA等加压物质的敏感性而降压。,【临床用途】,1.各种轻、中度水肿：首选。是慢性心功能不全的主要治疗药之一。对肝性水肿与螺内酯合用疗效增加。 2.高血压病：与其他降压药合用。 3.尿崩症：轻症效果好，重症疗效差。,【不良反应】
12、,1.电解质紊乱：低血钾症较多见。 2.代谢异常： 血糖升高。抑制胰岛素的分泌，以及组织利用G.S减少血糖，糖尿病患者应慎用。小剂量对高血压伴高血糖患者可减轻心血管意外发生率。 高脂血症。TG、LDL，HDL，高脂血症患者不宜使用。 高尿酸血症。竞争性抑制尿酸排出，痛风患者慎用。,3.偶见过敏反应：皮疹、皮炎、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等。,Thiazides - Pharmacokinetics,Rapid GI absorption：脂溶性较高，口服迅速，完全，1-2h起效 Distribution in extracellular space Elimination unchan
13、ged in kidney：通过有机酸分泌机制排出。 Variable elimination kinetics and therefore variable half-lives of elimination ranging from hours to days.,氯噻酮,1994 年在美国和加拿大等地的“抗高血压和降脂预防心肌梗死试验 (ALLHAT )”的研究结果, 进一步确定了以氯噻酮为代表的噻嗪类利尿药的降压地位。 氯噻酮具有预防一个或多个主要心血管事件的优势, 长期使用氯噻酮治疗高血压的疗效并不低于其他新型抗高血压药, 其中部分患者尚同时合并糖尿病, 而氯噻酮不影响患者的血糖水平。
14、 在预防心血管疾病方面与氨氯地平为代表的钙拮抗剂没有差别, 但在预防心力衰竭方面优于氨氯地平。 氯噻酮在降低血压和预防心血管事件方面优于血管紧张素转化酶抑制剂。 氯噻酮还有不良反应少、耐受性佳、费用低等优点, 宜作为老年高血压患者的首选药物。,吲哒帕胺(寿比山),化学结构不同于噻嗪类，但其他方面相似。 一种新型的有利尿和钙拮抗作用的利尿降压药，长效、强效，对血糖、血脂无影响,适用于高血压并发糖尿病的患者。 口服吸收完全，1-3h起效，血浆蛋白结合率达75% 利尿作用强于氢氯噻嗪10倍，排钾作用弱。 具有扩血管作用，能明显降低卒中发生率, 改善左室肥大和降低白蛋白尿, 长期应用对心、脑、肾等靶器
15、官都有良好的保护作用。 吲达帕胺不良反应轻微, 主要副作用为血浆肾素活性轻度上升和钾离子轻度丢失, 但很少引起低钾血症。,螺内酯 部位：远曲小管和集合管 机制：竞争对抗醛固酮 特点：作用弱，起效慢，维持时间长,切除肾上腺无效 用途：醛固酮增多的顽固性水肿：如肝硬化和肾病综合症水肿 不良反应：久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时，肾功能不良者禁用。 性激素样副作用。,氨苯喋啶 部位：远曲小管和集合管 机制：直接抑制Na+-K+交换 特点：作用弱，起效慢，维持时间长，切除肾上腺仍有效 用途：各种轻度水肿 不良反应：长期服用可引起高血钾症。肾功能不良者易发生。叶酸缺乏，氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶，引起
16、肝硬化病人服用此药可发生巨幼红细胞性贫血。,（三）弱效利尿药,根据作用方式分为留钾利尿药, 如螺内酯（安体舒通）,氨苯蝶啶及阿米洛利和碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺。,Spironolactone,Mechanism of action: aldosterone antagonist Aldosterone receptor function Spironolactone prevents conversion of the receptor to active form, thereby preventing the action of aldosterone,1、螺内酯（安体舒通）为人工合成的抗醛固酮药。 利尿机制： 与醛固酮竞争醛固酮受体，最终阻止具有调节管腔膜对Na+、K通透性功能的蛋白质的合成，抑制Na+-K交换，减少Na+ 的再吸收和钾的分泌，产生较弱的利尿作用。 螺内酯利尿作用弱，起效慢而作用时间长，利尿作用与体内醛固酮水平有关。,Pharmaco
